药物性肝病PPT课件
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药物肝损伤讲解PPT课件
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药物性肝病的诊断
• l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝 损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达 正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷 脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2 倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介 于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。
炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的２％，占
暴发性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３
属药肝，其中以老年人为多见。
ห้องสมุดไป่ตู้
.
3
临床表现
• 药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻 症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。
• 严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向， 腹水形成，肝昏迷以至死亡。
6
药物性肝损伤的发病机制
• 特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的， 而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 • 免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物
的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和 血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见 嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药 物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测， 免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关 。 • 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表 现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与 药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影 响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次 给药后发生肝损害需数天甚至数周。 • 特异体质者药物性肝损害特点： • 1不可预测性 ; • 2仅发生在某些人或人群(特异体质 ) ,或有家族集聚现象; • 3与用药剂量和疗程无关 ; • 4在实验动物模型上常无法复制 ; • 5具有免疫异常的指征 ; • 6可有肝外组织器官损害的表现。
肝病用药ppt课件
肝脏炎症的治疗
治疗肝脏炎症的药物
•
• • • • •
抗炎类药物：甘草酸类制剂，代表药物为异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠 溶胶囊 肝细胞膜修复保护剂：代表药物为多烯磷脂酰胆碱 解毒类药物：代表药物为谷胱甘肽（ＧＳＨ）、Ｎ-乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ） 及硫普罗宁等 抗氧化类药物 代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇 抗纤维化药物特别是中药如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等 具有抑制脂质过氧化和氧化应激反应的作用，在一定程度上可以阻止肝脏炎 性反应的发生和发展。 利胆类药物 本类主要有Ｓ-腺苷蛋氨酸（ＳＡＭｅ）及熊脱氧胆酸（ＵＤＣ Ａ）。ＳＡＭｅ有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达 到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对 于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用ＳＡＭｅ。ＵＤＣＡ可促进内源性胆 汁酸的代谢，抑制其重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分， 提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的 毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。
肝病用药
肝病用药的种类
抗肝炎病毒的药物 免疫调节药物 降酶药物 利胆退黄药物
辅助性治疗药物（一般护肝药物）
抗肝纤维化与肝硬化防治药物 肝性脑病
食道静脉曲张出血
抗肝炎病毒的药物
• • • • • • • • • • • 干扰素 长效干扰素 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 恩曲他滨 替诺福韦 膦甲酸钠 利巴韦林 斑蟊素
在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成
参与两大重要生化反应-----转甲基和转硫基 通过使肝细胞膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，通过转硫 基反应可促进肝解毒过程中硫化产物的合成。当肝功能受损时， 腺苷蛋氨酸合成酶活性显著降低，使甲硫氨酸向腺苷蛋氨酸转化 减少，导致腺苷蛋氨酸的生物利用度降低，妨碍了阻止胆汁淤积 的生理过程
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝病PPT课件
05 药物性肝病的科 学研究与进展
基础研究进展
药物代谢与肝损伤机制研究
深入探究药物在肝脏内的代谢过程，以及药物对肝脏细胞的 直接毒性作用，为预防和治疗药物性肝病提供理论依据。
药物性肝病动物模型研究
通过建立药物性肝病动物模型，模拟人类药物性肝病的发生 和发展过程，为研究药物性肝病的发病机制和治疗方法提供 实验基础。
心理支持
给予患者关心、支持和鼓励，帮助其树立战 胜疾病的信心。
心理支持与疏导
建立良好心态
情绪调节
鼓励患者保持乐观、积极的心态，正确面 对疾病。
指导患者学会调节情绪，避免过度焦虑、 抑郁等不良情绪的影响。
寻求社会支持
专业心理辅导
鼓励患者与家人、朋友保持联系，分享感 受，获得情感支持。
针对患者的具体情况，可寻求专业心理辅 导的帮助，以更好地应对疾病带来的心理 压力。
药物治疗
遵循医生的指导，按时服药， 不随意更改剂量或停药。
定期复查
根据医生建议，定期进行肝功 能等相关检查，以便及时了解
病情变化。
家庭护理
保持室内空气清新
经常开窗通风，保持室内空气流通。
观察病情变化
留意患者症状和体征的变化，如有异常及时 就医。
预防感染
注意个人卫生，保持口腔、皮肤清洁，避免 与感染性疾病患者接触。
临床表现
药物性肝病的临床表现多样，可出现乏力、食欲不振、黄疸、肝区疼痛等症状 ，严重时可导致肝功能衰竭。
诊断
诊断药物性肝病需要综合考虑患者的用药史、临床表现、实验室检查和病理学 检查，排除其他肝病后可确诊。
02 药物性肝病的治 疗
药物治疗
抗炎保肝治疗
针对肝脏炎症，使用抗 炎药物减轻肝脏损伤。
药物性肝损害ppt课件
药物性肝病：
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
药物性肝病医学知识专题讲座
药物性肝病旳诊疗----5
与急性肝功能衰竭有关旳药物
▲镇痛药/NSAIDS
对乙酰氨基酚；布洛芬；吡罗昔康；来氟米特；尼美舒利等
▲抗微生物药
阿莫西林-克拉维酸盐；环丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平； 酮康唑；四环素；高活性旳抗逆转录病毒治疗药物等（齐多夫定、司他夫定）
▲心血管药物
胺碘酮；卡托普利；拉贝洛尔；等
↓
脂肪代谢障碍 酶体损伤
细胞膜、线粒体、溶
脂肪肝
肝细胞坏死
药物引起肝损害旳机制（2）
药物旳毒性代谢产物
肝内大分子物质
共价结合
肝细胞坏死
（异烟肼 → 异烟酸+乙酰肼）
药物引起肝损害旳机制（3）
分子水平干扰细胞代谢
肝内淤胆 和/或 细胞脂肪变性
药物引起肝损害旳机制（4）
药物或代谢产物↘ 肝特异蛋白质 ↗
▲内分泌药物
甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等
▲消化道药物
奥美拉唑；雷尼替丁等
▲精神病药物
卡马西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等
▲抗肿瘤药物
卡铂；氟他氨等
▲其他
别嘌呤醇；可卡因；a-干扰素；烟酸等
药物性肝病旳诊疗----6
与胆管消失综合征有关旳药物（胆汁淤积） ☆阿莫西林-克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红
药物性肝病旳诊疗----2
注意
1、药物摄入与肝损害起始时间旳关系 2、反复用药情况 3、停药后旳反应 4、肝外临床体现 5、排除其他原因引起旳肝损害 6、肝组织活检 7、特异性诊疗试验 8、在摄入旳多种药物中拟定造成肝损药物
药物性肝病旳诊疗----3
药物可能成为肝损害原因旳某些情况
★、近来3~6个月，开始服用一种新旳药物（涉及中草药等） ★、存在肝外体现（尤其是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多） ★、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释 ★、存在不经典旳肝病特征：肝细胞性和淤胆性旳混合性反应 ★、淤胆而肝胆影像学检验提醒胆管正常 ★、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人 ★、淤胆或急性肝炎病例旳组织学特征提醒药物性肝病或肉芽肿 ★、慢性肝炎不伴有本身抗体或高球蛋白血症 ★、用多种药物情况下，肝功能试验异常 ★、数年服用性激素、免疫克制剂或其他药物旳患者不能解释旳
药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
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16
药物性肝损伤的机制
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17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
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10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
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16
药物性肝损伤的机制
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17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
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10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
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5
• 诊治经过：入院后停用抗痨药物，予保护肝功能 的药物：泰特1.2/日、易善复2支/日应用，并予 补充液体及能量：复方氨基酸、脂肪乳、维生素 C,维生素B6应用。经治疗后肝功能明显好转，
• 复查示：A/G：36/33g/L，ALT：120U/L，AST： 78U/L ， ALP ： 90U/L ， r-GT ： 56U/L ， TB/CB ： 54/12ūmol/L ， CHE ： 5000U/L 。 皮 肤 巩 膜 黄 染 明 显减轻，入院30天后出院。
异烟肼、磺胺
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、 水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
• 患者既往体健，否认肝炎、结核病史；无药物、食物过 敏史；无饮酒、输血史；家族中无肝病史。
2
• 入院体格检查：T:37.5℃，BP：110/70mmHg，R：18次 /分，HR：80次/分。神清，轻度贫血貌，肝掌、蜘蛛痣 阴性，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈无抵 抗，扑翼样震颤阴性，双肺呼吸音清，心界正常大小， 腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音 阴性，肠鸣音活跃，双下肢无浮肿，NS（—）。
• 最后诊断：药物性肝炎
6
药物性肝病的发生率
• 据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的 中草药可引起药物性肝病
• 法国10%的肝炎患者是药物性肝病 • 美国老年人的黄疸中20%由药物引起 • 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% • 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生
率达到3-9%
• 辅助检查： • 血常规:WBC6.5×109/L，HB102g/L，RBC3.22×1012/L ，
PLT141×109/L。 • 尿常规、大便常规正常，血肝炎病毒标记物全套（—）。 • 肝功能：A/G：24/32g/L，ALT：672U/L，
AST：728U/L，ALP：790U/L，r-GT：570U/L， TB/CB：334/136ūmol/L，CHE：5322U/L。
9
对乙酰氨基酚
药物性肝病的易患因素
因素 影响
举例
酗酒
肝毒性阈值降低，发生 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 率增加，预后差
肥胖
增加发生率
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿 肝脏病
增加发生率 增加肝损伤
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬
糖尿病
增加肝纤维化
甲氨喋呤
HIV/艾滋病 肾功能减退
药物性肝病
问题 / 机制 / 对策
复旦大学附属中山医院 王吉耀
1
Case Presentation
• 患者，女性，56岁，因干咳、盗汗6月，皮肤黄染20天 于2003年5月12日入院。入院前6个月患者出现干咳、盗 汗、乏力、纳差，体重明显减轻，OT试验强阳性；入院 前2月上海胸科医院痰找抗酸杆菌阳性，血TB抗体阳性， 胸片肺部未见明显活动病灶，诊为“支气管内膜结核” 给予INH、RFP、PZA、EMB联合用药，用药当日查肝 功能正常。20天前出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物， 无呕血、黑便，无发热、皮疹、腹痛，并出现皮肤巩膜 黄染，小便色黄如茶色，为进一步诊治收住。自发病来 患者无全身搔痒，大便正常。
– 急性肝炎型 – 肝内胆汁淤积型 – 急性脂肪肝型 – 混合型
• 慢性药物性肝病
– 慢性肝炎和肝硬化 – 慢性肝内胆汁淤积 – 肝血管病变 – 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
14
急性药物性肝病的主要特征
• 肝细胞毒损害
– 肝炎型：类似一般的病毒性肝炎 – 脂肪肝型：静脉滴注四环素
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
7
几种药物引起肝病的发生率
发生率（1/100,000例病人） 药物
200-2000
异烟肼、氯康唑
内在肝损伤 高 是 是 是 否 多为坏死 对乙酰氨基酚
特发性肝损伤
低
否
否
否
是 代谢或免疫异常
异烟肼 氟烷 苯妥英 磺胺类 丙戊酸
12
特发性药物性肝病
药物
肝细胞
毒性产物
蛋白质
特发性肝 坏死
代谢异常 肝损伤
毒性产物 作为抗原
T-淋巴细胞
免疫反应
药物性肝病的临床表现
13
药物性肝病的临床表现
• 急性药物性肝病
3
• 肝穿刺病理：镜检：肝穿刺标本相当于10余 个小叶范围，小叶结构紊乱，肝细胞水样变 性及气球样变，胞质内胆汁淤积，实质内散 在点状坏死。门管区扩大，中度炎症，肝界 板破坏形成碎屑坏死。网染示纤维轻度增生。 铁（－），铜（－）。
4
本病例分析
• 本例患者既往无肝炎病史，病毒的血清学检 查为阴性，基本上可以排除病毒性肝炎的可 能，亦无酒精性肝病、代谢性肝病依据，影 像学检查排除了肝外胆道梗阻。组织学检查 无殊，而类似肝炎表现。患者在接受抗痨药 后出现肝炎的症状，如皮肤巩膜黄染，上腹 不适，恶心，呕吐，尿黄，肝功能异常，应 考虑由于药物损伤肝细胞而引起可能。
1-10 0.5-3 0.1-1
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 氯氟西林
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、 特比萘酚、双氯西林
米诺环素
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
8
药物性肝病的易患因素
因素
年龄 性别 剂量
遗传
其他药物反 应 合并用药
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 总剂量、疗程、增加肝 脏纤维化 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 交叉过敏反应
过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化
磺胺药 四环素、甲氨喋呤
肝移植
增加血管毒性
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
10
药物性肝病的发病机制
药物
安全代谢途径
排除
P450
活性代谢产物
非免疫机制
坏死 凋亡
免疫机制
适应 11
两种药物性肝损伤的特征比较
特征 发生率 可预知性 剂量依赖性 动物的重现性 宿主依赖性 形态学表现 举例
• 诊治经过：入院后停用抗痨药物，予保护肝功能 的药物：泰特1.2/日、易善复2支/日应用，并予 补充液体及能量：复方氨基酸、脂肪乳、维生素 C,维生素B6应用。经治疗后肝功能明显好转，
• 复查示：A/G：36/33g/L，ALT：120U/L，AST： 78U/L ， ALP ： 90U/L ， r-GT ： 56U/L ， TB/CB ： 54/12ūmol/L ， CHE ： 5000U/L 。 皮 肤 巩 膜 黄 染 明 显减轻，入院30天后出院。
异烟肼、磺胺
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、 水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A
氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
• 患者既往体健，否认肝炎、结核病史；无药物、食物过 敏史；无饮酒、输血史；家族中无肝病史。
2
• 入院体格检查：T:37.5℃，BP：110/70mmHg，R：18次 /分，HR：80次/分。神清，轻度贫血貌，肝掌、蜘蛛痣 阴性，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈无抵 抗，扑翼样震颤阴性，双肺呼吸音清，心界正常大小， 腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音 阴性，肠鸣音活跃，双下肢无浮肿，NS（—）。
• 最后诊断：药物性肝炎
6
药物性肝病的发生率
• 据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的 中草药可引起药物性肝病
• 法国10%的肝炎患者是药物性肝病 • 美国老年人的黄疸中20%由药物引起 • 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% • 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生
率达到3-9%
• 辅助检查： • 血常规:WBC6.5×109/L，HB102g/L，RBC3.22×1012/L ，
PLT141×109/L。 • 尿常规、大便常规正常，血肝炎病毒标记物全套（—）。 • 肝功能：A/G：24/32g/L，ALT：672U/L，
AST：728U/L，ALP：790U/L，r-GT：570U/L， TB/CB：334/136ūmol/L，CHE：5322U/L。
9
对乙酰氨基酚
药物性肝病的易患因素
因素 影响
举例
酗酒
肝毒性阈值降低，发生 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 率增加，预后差
肥胖
增加发生率
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿 肝脏病
增加发生率 增加肝损伤
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬
糖尿病
增加肝纤维化
甲氨喋呤
HIV/艾滋病 肾功能减退
药物性肝病
问题 / 机制 / 对策
复旦大学附属中山医院 王吉耀
1
Case Presentation
• 患者，女性，56岁，因干咳、盗汗6月，皮肤黄染20天 于2003年5月12日入院。入院前6个月患者出现干咳、盗 汗、乏力、纳差，体重明显减轻，OT试验强阳性；入院 前2月上海胸科医院痰找抗酸杆菌阳性，血TB抗体阳性， 胸片肺部未见明显活动病灶，诊为“支气管内膜结核” 给予INH、RFP、PZA、EMB联合用药，用药当日查肝 功能正常。20天前出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物， 无呕血、黑便，无发热、皮疹、腹痛，并出现皮肤巩膜 黄染，小便色黄如茶色，为进一步诊治收住。自发病来 患者无全身搔痒，大便正常。
– 急性肝炎型 – 肝内胆汁淤积型 – 急性脂肪肝型 – 混合型
• 慢性药物性肝病
– 慢性肝炎和肝硬化 – 慢性肝内胆汁淤积 – 肝血管病变 – 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
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急性药物性肝病的主要特征
• 肝细胞毒损害
– 肝炎型：类似一般的病毒性肝炎 – 脂肪肝型：静脉滴注四环素
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
7
几种药物引起肝病的发生率
发生率（1/100,000例病人） 药物
200-2000
异烟肼、氯康唑
内在肝损伤 高 是 是 是 否 多为坏死 对乙酰氨基酚
特发性肝损伤
低
否
否
否
是 代谢或免疫异常
异烟肼 氟烷 苯妥英 磺胺类 丙戊酸
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特发性药物性肝病
药物
肝细胞
毒性产物
蛋白质
特发性肝 坏死
代谢异常 肝损伤
毒性产物 作为抗原
T-淋巴细胞
免疫反应
药物性肝病的临床表现
13
药物性肝病的临床表现
• 急性药物性肝病
3
• 肝穿刺病理：镜检：肝穿刺标本相当于10余 个小叶范围，小叶结构紊乱，肝细胞水样变 性及气球样变，胞质内胆汁淤积，实质内散 在点状坏死。门管区扩大，中度炎症，肝界 板破坏形成碎屑坏死。网染示纤维轻度增生。 铁（－），铜（－）。
4
本病例分析
• 本例患者既往无肝炎病史，病毒的血清学检 查为阴性，基本上可以排除病毒性肝炎的可 能，亦无酒精性肝病、代谢性肝病依据，影 像学检查排除了肝外胆道梗阻。组织学检查 无殊，而类似肝炎表现。患者在接受抗痨药 后出现肝炎的症状，如皮肤巩膜黄染，上腹 不适，恶心，呕吐，尿黄，肝功能异常，应 考虑由于药物损伤肝细胞而引起可能。
1-10 0.5-3 0.1-1
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 氯氟西林
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、 特比萘酚、双氯西林
米诺环素
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
8
药物性肝病的易患因素
因素
年龄 性别 剂量
遗传
其他药物反 应 合并用药
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 总剂量、疗程、增加肝 脏纤维化 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 交叉过敏反应
过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化
磺胺药 四环素、甲氨喋呤
肝移植
增加血管毒性
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
10
药物性肝病的发病机制
药物
安全代谢途径
排除
P450
活性代谢产物
非免疫机制
坏死 凋亡
免疫机制
适应 11
两种药物性肝损伤的特征比较
特征 发生率 可预知性 剂量依赖性 动物的重现性 宿主依赖性 形态学表现 举例