急性淋巴细胞白血病患儿 MTHFR 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗后
大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为叶酸类抗代谢 药，在多聚谷氨酸合成酶 （ＦＰＧＳ）的作用下转变为 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐 （ＭＴＸＰＧｓ）。ＭＴＸＰＧｓ作为 ＭＴＸ在细胞内的活性代谢物，可以直接抑制叶酸循 环中酶的活性，从而抑制 ＤＮＡ的从头合成途径，造 成细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用。大剂量甲氨 蝶呤（剂量超过 １ｇ／ｍ２）（ｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＨＤ ＭＴＸ）是 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）联 合 化 疗 方 案 的 重 要 组成部分，是 预 防 和 治 疗 髓 外 白 血 病 的 重 要 手 段。 自 １９世纪 ８０年代以来，不同剂量的 ＭＴＸ治疗 ＡＬＬ 被广泛应用于临床，患儿化疗后 ５年无事件生存率 及整体生存期均有明显改善，然而 ＨＤＭＴＸ的不良 反应也不能忽视，随着文献的大量报道，人们越来越 重视 ＨＤＭＴＸ的神经毒性。有些患者的神经毒性 成一过性，而有些患儿的神经毒性严重甚至导致死 亡。下面就 ＨＤＭＴＸ的神经毒性做如下综述。 １ ＭＴＸ神经毒性的可能成因及机制 全身应用常 规剂量的 ＭＴＸ不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中 ＭＴＸ的浓度很低，而增加 ＭＴＸ的剂量可以明显地提 高血液和脑脊液的药物浓度。当每次 ＭＴＸ＞１ｇ／ｍ２ 持续滴注时，脑脊液中浓度可以 ＞１０－７ｍｏｌ／Ｌ［１］，此 浓度可抑制白血病细胞 ＤＮＡ合成，但也使某些患儿 出现神经系统毒性反应。
甲氨蝶呤英国药典有关物质测定
甲氨蝶呤英国药典有关物质测定邹羽真等的研究发现，大剂量甲氨蝶呤化疗后，基础肝肾功能减低的患者发生肝肾功能损伤的风险增加，持续输注24小时的方案发生肝肾功能损伤的风险增加，超重患者发生肾功能损伤的风险增加。
GDP/ML方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂+大剂量甲氨蝶呤+培门冬酶方案）和输注4小时、给药剂量较大的方案有一定神经系统不良事件风险。
停药20小时血药浓度高的患者出现肾功能损伤和口腔黏膜炎的风险增加。
陈秋林等的研究发现，接受大剂量甲氨蝶呤化疗的急性淋巴细胞白血病患儿48小时血药浓度与不良事件的发生有关，GSTM1和GSTT1基因多态性对48小时血药浓度无明显影响，但可能增加肝损伤的发生风险。
宋再伟等的meta分析结果显示，性淋巴细胞白血病患儿接受大剂量甲氨蝶呤化疗的24小时血药浓度与临床结局有显著相关性，24小时血药浓度>16µmol/L与更有效的临床结局显著相关，而24小时血药浓度>40µmol/L与肝毒性、口腔黏膜炎和消化道毒性反应发生风险增加显著相关。
本期同时刊登了澳门科技大学中医药学院中西医结合硕士研究生班庾敏姬等的一篇病例报告，报道了1例异位妊娠的患者在使用小剂量甲氨蝶呤治疗后发生严重骨髓抑制合并脓毒血症死亡。
对该例患者进行亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）基因检测的结果显示，该例患者为MTHFR基因677位点基因型为C/T杂合突变型，1298位点基因型为A/C杂合突变型，提示患者接受氟尿嘧啶、MTX、环磷酰胺治疗后出现毒性反应的风险增加。
以上4篇文章的作者均为医院药学部门的临床药师。
近几年来，医院的临床药物在治疗药物监测方面发挥了重大的作用。
著名的药物遗传学专家、中日友好医院药剂科主任张相林针对上述研究发表了题为《甲氨蝶呤毒性相关基因多态性研究刍议》的评论。
张相林主任说：甲氨蝶呤在临床应用已近70余年。
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析张小丹，孙言才作者单位：安徽省肿瘤医院［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区］药剂科，安徽合肥230031通信作者：孙言才，男，主任药师，硕士生导师，研究方向为医院药学与药事管理，Email：133****************摘要：目的通过临床药师参与救治大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）排泄延迟病人，促进临床HD-MTX的安全、合理使用。
方法安徽省肿瘤医院临床药师对2018年10月收治的1例HD-MTX排泄延迟病人实施全程化药学监护，积极分析甲氨蝶呤排泄延迟发生原因及血药浓度波动原因，提出合理性药学服务建议，协助医师制定个体化用药方案。
结果病人HD-MTX化疗后出现早期排泄延迟，临床药师分析认为其原因可能与尿pH值过低、药物相互作用、肾功能损伤、第三空间存在、低蛋白血症等因素相关；之后，病人甲氨蝶呤血药浓度出现波动现象，临床药师分析可能与利尿药的使用、肾功能进一步恶化及第三空间的存在相关。
通过以上分析，临床药师及时建议充分碱化尿液促进甲氨蝶呤排泄；停用可能导致甲氨蝶呤排泄延迟的药物泮托拉唑，改用雷尼替丁继续治疗；避免使用磺胺类药物以免排泄延迟及肾功能损伤进一步加重等。
在药师的积极参与下，病人成功救治，顺利出院。
结论HD-MTX排泄延迟的发生及血药浓度变化受多种因素影响，临床药师参与临床药物治疗，有助于促进临床合理用药，保障病人用药安全。
关键词：药学服务；药物相关性副作用和不良反应；临床药师；甲氨蝶呤；延迟排泄Clinical pharmacists participating in a case of delayed excretion of high-dose methotrexate:case analysisZHANG Xiaodan，SUN YancaiAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,Anhui Provincial Cancer Hospital(West Branch of The First Affiliated Hospital of USTC),Hefei,Anhui230031,ChinaAbstract:Objective To promote safe and rational use of high-dose methotrexate(HD-MTX)in clinical by clinical pharmacists par⁃ticipating in the treatment of patients with delayed excretion of HD-MTX.Methods Clinical pharmacists of Anhui Provincial Cancer Hospital implemented whole-process pharmaceutical care on a patient with delayed excretion of HD-MTX admitted in October2018, analysed the reasons for delayed excretion of MTX and plasma concentration fluctuations,put forward reasonable pharmaceutical care advice,assisted physicians to make individualized medication.Results The patient had early delayed excretion after HD-MTX che⁃motherapy,clinical pharmacist analyzed that the cause might be related to factors such as low urine pH,drug interactions,renal dam⁃age,the existence of the third space,and hypoproteinemia.After that,the blood concentration of MTX fluctuated,clinical pharmacists analyzed that it might be related to the use of diuretics,further deterioration of renal function and the existence of the third space.Based on the above analyses,clinical pharmacists promptly suggested the following:fully alkalize urine to promote MTX excretion;discontinu⁃ation of pantoprazole,which may cause delayed excretion of MTX,and switch to ranitidine to continue treatment;avoid using sulfon⁃amides to avoid further delayed excretion and renal injury.With the active participation of pharmacists,the patient was rescued suc⁃cessfully and discharged smoothly.Conclusion The occurrence of delayed excretion of HD-MTX and the change of plasma concentra⁃tion are affected by many factors,clinical pharmacists participate in clinical drug therapy is helpful to promote rational clinical drug use and ensure the medication safety of patients.Key words:Pharmaceutical services;Drug-related side effects and adverse reactions;Clinical pharmacists;Methotrexate; Delayed excretion甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的结合，阻止该酶将体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成DNA合成障碍，从而阻止肿瘤细胞的生长和增殖［1］。
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病（ALL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤性疾病，近30年来，ALL的治疗发展迅速，长期无事生存率（EFS）明显提高，而巩固及维持疗的主要药物甲氨蝶呤（MTX）更是受到更多的观注。
作为预防髓外白血病及白血病复发的重要药物，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）已经被肿瘤治疗广泛接受，本文对HDMTX的药理、副作用、亚叶酸钙解救及进展作简略综述。
标签：大剂量甲氨蝶呤；急性淋巴细胞性白血病；儿童；髓外白血病1儿童急性淋巴细胞性白血病治疗现状白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，1.0 g/m2称为HDMTX，不同剂量MTX进入细胞膜的方式有差异，形成的MTXPG聚集量和链长度也不同。
2.2.1不同浓度下细胞膜对MTX转运方式不同有试验证实[3]MTX胞外浓度20 μmol/L时，药物可直接由血扩散方式进入细胞内，并抑制游离MTX由胞内向胞外流动，克服由于RFC功能下降引起的耐药，另外，这一浓度可抑制DHFR 的代偿增高，因此HDMTX会明显增高细胞内MTX浓度。
Evans等报道[4-5]在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度>16 μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。
2.2.2 HDMTX增加MTXPG的形成尽管有体外试验表明[6]使用低浓度MTX长时间暴露的方式可以达到相应有效的胞内浓度，但在Synold等所作[4]体内试验中，证实HDMTX治疗中MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比小剂量MTX多，说明长链MTXPG是由于高血浆浓度所致，而不是长时间暴露所致，这一点对T系ALL和高危B系ALL进行HDMTX治疗的有指导意义。
Gajjar等报告[7]诱导治疗8 d内外周血肿瘤细胞是否消失与EFS明显相关。
基于此认识，Masson等[8]在初诊ALL患儿入院后，先不进行常规的缓解诱导治疗，而是随机给予96 h HDMTX或小剂量MTX的单个药物治疗，结果发现HDMTX组患者外周血肿瘤细胞数在24 h内减少，并且4 d内完全清除；此外还发现DNA合成的抑制程度与长链MTXPG数量有关，从而证实了胞外MTX浓度和抗白血病效应呈正相关。
儿童急性淋巴细胞白血病患者大剂量甲氨蝶呤化疗期的护理_江晓倩
Mod Diagn Treat 现代诊断与治疗2012Aug 23（7）大剂量甲氨蝶呤作为急性淋巴细胞白血病全身强化治疗的重要手段被广泛应用，其有效性也已得到肯定，对减少白血病复发、达到长期无病生存起着重要的作用。
但其严重的毒副作用常带来严重的后果。
我们通过有效的预防措施，减轻各种毒副作用，取得了满意的效果。
报告如下。
1资料与方法1.1一般资料本组35例为2008～2011年在我院住院化疗患儿，其中男15例，女20例，年龄2～13（平均6.6）岁。
均经过骨髓细胞学及骨髓流式细胞学检查确诊为急性淋巴细胞白血病。
临床分型：标危14例，中危18例，高危3例。
1.2用药方法（1）标危、中危病人甲氨蝶呤用量为3000mg/(m 2·d)，高危病人5000mg/(m 2·d)，静脉滴注，总量的1/10为负荷量，静滴≥30min 。
总量的9/10静滴于23.5h 内均匀滴入。
（2）亚叶酸钙（CF ）解救：在MTX 输注开始后42h 后开始，标危、中危病人共解救4次，15mg/m 2，iv ；高危病人共解救8次，15mg/m 2，iv 。
1.3护理措施1.3.1心理护理由于化疗需持续24h ，患儿不易接受，化疗前应向患儿家属详细讲述化疗药的毒副作用，用药过程中的注意事项，并鼓励患儿，提高患儿对化疗的依从性。
1.3.2水化、碱化尿液MTX 主要以原形由尿中排出，为减轻甲氨蝶呤对肾小管的毒性，通过水化、碱化尿液使其在尿中离子化，加速其排泄。
从MTX 输注时算起至少从-4h ～+72h 充分水化（3000ml/m 2·d ）以使排尿正常。
监测尿液pH 值及记出入量，从MTX 输注时算起至少从-4h 至+72h 充分碱化以使尿pH ＞7。
每12h 估算一次液体平衡，如入量比出量＞400ml/(m 2·12h)，须用速尿0.5mg/kg ，iv （最大20mg ）。
1.3.3预防消化道黏膜损害甲氨蝶呤可导致消化道黏膜损害，主要表现为口腔溃疡、肠道黏膜炎(腹泻、腹痛、便血)、肛周黏膜糜烂。
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病的现状和进展_杨丽华
4 周再巩固，其中 ASP 用 12 次） 、再 8 周的中间维持 治疗、再 8 周 的 DI。与 标 准 方 案 相 比，该 方 案 的 5 年 EFS 由 55% 提升至 75% 。COG 的 p9906 方 案 （ 2000 ～ 2003 年） ［13］ 中，HR-ALL 也采 用 了 改 良 的 CCG1882 方 案，5 年 持 续 完 全 缓 解 率 （ CCR ） 为 62% ，疗效 明 显 优 于 其 他 同 系 列 研 究。对 于 伴 有 t（ 9； 22） （ BCR-ABL1） 的 HR-ALL，BFM 仍采用 5 g / m2 MTX 作为巩固治疗，CRT 作为预防 CNSL 的主要手 段。SJ-XV 方案采用 5 g / m2 MTX 作为巩固治疗，不 用 CRT，结果 5 年 EFS 和 OS 分别为 40% 和 48% ， 明显低于 不 伴 t （ 9； 22 ） 的 HR-ALL 患 儿。COG 的 AALL0031 研究方案［14］提示，在强化疗的同时持续 应用伊马替尼，使费城染色体阳性 （ Ph + ） ALL 的 3 年 EFS 达到 80% ，但仍需随访以证明该方案是提 高了治愈率，而不仅仅是延长了无病生存时间。
作者单位： 510280 广州，南方医科大学珠江医院儿 科 （ 杨丽 华） ； 100034 北京大学第一医院儿科（ 卢新天）
探讨基因多态性对甲氨蝶呤代谢及临床的影响及意义
目录引言 (1)研究对象与材料 (3)1研究对象 (3)2治疗方案 (3)3不良反应监测 (3)4仪器与材料 (5)4.1主要实验仪器 (5)4.2主要实验试剂 (6)方法 (7)1PCR法检测基因的分型 (7)1.1基因组的提取 (7)1.2引物设计与合成 (7)1.3PCR扩增 (8)2限制性内切酶片断长度多态性（RFLP）分析和测序 (9)3高效液相色谱法测定MTX动态血药浓度 (10)4统计学处理 (9)结果 (11)1.MTHFR基因型与等位基因分布情况 (11)2.MTHFR基因型与HD-MTX化疗后动态MTX浓度的关系 (11)3.MTHFR基因多态性与MTX毒副作用之间的关联性 (12)讨论 (15)结论 (19)参考文献 (20)综述 (20)综述参考文献 (20)攻读学位期间的研究成果 (31)附录 (32)致谢 (34)学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明 (35)引言引言白血病是临床上常见的一类造血干细胞恶性克隆疾病，因细胞增殖失控、分化障碍和凋亡受阻等因素所致在骨髓和造血器官和组织内大量增殖，浸润其他组织和器官，影响正常造血功能。
其中急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）儿童和青少年中最常见的恶性肿瘤之一，占儿童白血病发病率的一半以上，且以每年1%的速度在增长[1-3]。
急性淋巴白血病的主要临床症状为发热、出血、关节疼痛或贫血为主[4]。
该病发生迅速，恶性程度较高，但对化学药物敏感，癌细胞易杀灭[5]。
临床治疗上以甲氨蝶呤鞘内或者静脉注射为主要化疗方式。
1岁以内白血病患儿的生存率40~50%，1岁以上患儿5年生存率超过90%。
因此，ALL的及时发现和诊断对疾病的治疗具有重要意义。
随着分子生物学水平的快速发展，人们不断地从分子水平探寻疾病的发病机理，多年的临床研究表明，ALL的易感性与ALL基因多态性密切相关[6-8]。
大剂量甲氨蝶呤不良反应分析及防治
大剂量甲氨蝶呤不良反应分析及防治孟桂平;刘卫静【摘要】目的探讨大剂量甲氨蝶呤在临床应用中不良反应的主要特点及防治措施.方法选取2011年1月至2013年6月期间收治的急性淋巴细胞白血病患儿23例,对甲氨蝶呤的用法用量以及不良反应发生特点进行分析,并探讨防治方法.结果 23例患儿在119例次的化学治疗中,共发生消化道反应80例次,占67.23％;过敏反应21例次,占17.65％;肾脏损害13例次,占10.92％;肝脏损害14例次,占11.76％;骨髓抑制71例次,占59.66％;并发感染15例次,占12.61％.结论应用大剂量甲氨蝶呤容易引发较多的不良反应,但采取积极的预防和处理措施,可以减轻和降低不良反应.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2014(023)006【总页数】2页(P45-46)【关键词】甲氨蝶呤;急性淋巴细胞白血病;不良反应【作者】孟桂平;刘卫静【作者单位】河北省玉田县医院,河北唐山064100;河北省玉田县医院,河北唐山064100【正文语种】中文【中图分类】R969.3;R979.1甲氨蝶呤（MTX）具有较强的广谱抗肿瘤活性，已广泛应用于急性淋巴细胞白血病、脑膜白血病、绒毛膜癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤的治疗。
大剂量甲氨蝶呤能够产生更高水平的代谢产物甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，进而发挥抗肿瘤作用，提高缓解率并延长患者的生存期，应用大剂量甲氨蝶呤已成为临床预防和治疗髓外白血病的重要方法[1]。
临床研究表明，应用甲氨蝶呤的剂量越大，临床疗效越显著，但不良反应也更严重，导致治疗进展受到限制[2]。
为此，笔者对23例急性淋巴细胞白血病患儿因大剂量甲氨蝶呤化学治疗(简称化疗)导致的不良反应进行分析，并探讨防治对策，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2011年1月至2013年6月我院收治的急性淋巴细胞白血病患儿23例，其中男15例，女8例；年龄2～14岁，平均（6.2±1.9）岁；均经过血常规、骨髓象检查确诊，FAB分型L1型11例，L2型7例，L3型5例；18例为初发，5例为中断化疗后复发。
大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病中甲酰四氢叶酸钙解救的研究进展
DOI:10i0366/ji issn・1773-5323・0021i06010•综述.大剂量甲氨蝶吟治疗急性淋巴细胞白血病中甲酰四氢叶酸钙解救的研究进展陈兆鑫急性淋巴细胞白血病(ochio lympPoOlastle lenkemm,ALL)是儿童时期常见的血液系统恶性肿瘤，大约占儿童急性白血病的82%7]。
随着诊断分型技术的提高以及治疗方案的改进，目前ALL患儿长期无事件生存率(owOWmo sumivai,EFS)高达97%[I]o系统化疗是各项治疗手段的基础，大剂量甲氨蝶吟(PmhOoso methotrexate；HD-MTX)作为巩固治疗中最重要的化疗药物，应用于防治髓外白血病，极大提高了疾病缓解率7]。
然而HD-MTX同时可能引发严重的骨髓抑制以及多脏器功能衰竭等毒副作用，合理的甲酰四氢叶酸钙t calcium Alinaio；CF)解救是保证患者生命安全最主要的措施7]o本文就ALL治疗中大剂量甲氨蝶吟联合甲酰四氢叶酸钙解救(high O ose methotrexato-calcium folinate-rescue,HD-MTXOFR)的国内外研究进展进行综述。
1HD-MTX的药理机制及毒副作用甲氨蝶吟(methotrexate；MTX)是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物。
MTX与叶酸的化学结构相似,其与二氢叶酸还原酶t diOyPpAlaio rebuctaso；DHFR)的亲和力是二氢叶酸(dmyPmfolato,DHF)的1000倍⑷，可阻止体内DHF转变为四氢叶酸(tetuhydmfolate；THF),使一碳单位形成减少，进而抑制肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成。
MTX作为抗肿瘤药物在临床应用中多推荐使用大剂量治疗，即单次用量比常规剂量(W59mo/m2)大20倍以上7]o高浓度的MTX有利于克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，同时可以透过血脑屏障和血睾屏障,对髓外白血病的防治具有积极意义。
MTHFR基因多态性与甲氨蝶呤不良反应关联性的Meta分析
被 丙氨 酸 取 代 ， 使 该酶 活 性 降 低 。 于银 屑 病 性 关 节 也 由 炎、 类风 湿 性 关 节 炎等 炎症 性 关 节 炎发 病 率 较 高 ， 统 系
Ｍ Ｘ Ａ Ｄ Ｍ ｔ ｙ ｅ ｅ ｅ ｒ ｈ ｄ ０ ｏ ａ ｅＲ ｄ ｃ ａ ｅＯ Ｔ ）Ｎ （ｅ ｈ ｌ ｎ ｔ ｔ ａ ｙ ｒ ｆ ｌ ｔ ｅ ｕ ｔ ｓ Ｒ ｍ ｈｒ ” ｔ ｆ ） 为英文检索词 ， （ 以 甲氨蝶呤 ｏ Ｔ ） ｎ （ ｒ Ｍ Ｘ ａ ｄ 亚 甲基四氢叶酸还原酶 ｏ Ｔ Ｆ ） ｒ Ｍ Ｈ Ｒ 为中文检索词 。 １２ 文献纳入／ ． 排除标 准 ①研究对象为炎症性关节炎 患者 ， 包括银屑病性关节炎 、 类风湿性关节炎 、 强直性 脊柱炎等 ， 排除白血病等恶性肿瘤患者 ； ②能直接或通 过换算获取 Ｍ Ｈ Ｒ Ｔ Ｆ 野生基因型和突变基因型 中Ｍ Ｘ 良 Ｔ不 反应发生率； ③对上述数据不完整的研究 ， 向作者发函 索取详细信 息， 若仍不能获得 ， 则剔除该研究 。
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英 文 文 献 ， 过 初 步 筛 选排 除 ９ 篇 ， 余 ６ 篇 文献 通 过 通 ９ 剩 ０ 全 文 阅 读 ， 一 步排 除 不 符 合纳 入 标准 的 ４ 篇 后 最 终 纳 进 ５ 入 １ 篇 文献 ５ ｉ２ 。经检 索 中国 期 刊全 文 数 据 库获 ｏ ｓ ］ － 得 ３ ０ 中 文文 献 ， 除数 据 重 复 的 文献 ， 据 纳 入 标 ５篇 排 根 准 共纳 入 ２ ［ １中 文文 献 。 过 Ｅ Ｓ Ｏ 万方 、 普数 篇 １ ４ ３］ 通 ＢＣ 、 维
两基因多态性均不存在显著性 发表偏倚 （ ０ ０ ０ ２ ） Ｐ＝ ．７和 ．２ 。结论 ：Ｍ Ｈ Ｒ Ｃ ７ Ｔ Ａ ２ ８ Ｔ Ｆ ６ ７ 及 １ ９ Ｃ基因 多态性 与
不同大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的毒副反应分析
临床医学研究与实践2021年1月第6卷第1期儿童急性淋巴细胞白血病（ALL ）是儿童造血系统中最常见的恶性疾病，约占儿童白血病的75%，其发生病因不清，可能与病毒、电离辐射、化学药物及遗传等因素有关。
目前通过ALL 形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学（MICM ）诊断分型能够准确地预测该病的危险程度[1]，结合规范的化学治疗，5年无病生存率达70%~80%[2]。
随着患儿生存期的延长，髓外白血病的防治越来越引起重视。
应用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX ），并维持血药浓度≥16μmol/L ，缓解患儿病情的成功率高达90%以上[3]。
但超大剂量的药物应用，其毒副反应也可导致患儿治疗延误甚至死亡[4]。
回顾性研究西北妇女儿童医院60例共233例次HD-MTX 治疗的ALL 患儿，通过检查内生肌酐清除率（Ccr ）、调整HD-MTX 初始剂量，分析患儿排泄延迟及毒副反应发生情况，现将具体内容报道如下。
1资料与方法1.1一般资料选取2015年4月至2019年5月我院收治的60例ALL 患儿作为研究对象，其中男31例，女29例；年龄47d至13.42岁，年龄中位数为4.33岁。
纳入标准：确诊为ALL [2]；年龄1个月至18岁。
排除标准：成熟B-ALL 、混合表型白血病（不包括ALL 伴有髓系表达）；为第二肿瘤、明确的慢性髓细胞白血病急变期；继发于免疫缺陷；治疗前1个月至1周使用糖皮质激素时间≥7d ，或3个月内有任何化疗史（除为解除压迫症状而采取的紧急放疗）。
按照中国儿童肿瘤协作组（CCCG ）-ALL-2015要求，结合白血病MICM 分型，根据长春新碱（VCR ）、柔红霉素（DNR ）、左旋门冬酰胺酶（L-ASP ）、泼尼松（Pred ），即VDLP 诱导治疗第19天，环磷酰胺（CTX ）、阿糖胞苷（Ara -c ）、巯嘌呤（6-MP ），即DOI :10.19347/ki.2096-1413.202101028作者简介：温卓宇（1976-），女，汉族，陕西西安人，副主任医师，硕士。
MTHFR基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的相关性研究
２ ０ １ ３年 １ １月 Ｎｏ ｖ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ， ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ ｌ １ ０ ， Ｎｏ ． １ １
中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ ２ ： Ｒ ９ １ ７ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ６ ２ ９ （ ２ ０ １ ３） ０ ９ — ０ ６ ４ ７ — ０ ３
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大剂量甲氨蝶呤两种方案治疗小儿急性白血病的毒副作用观察
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（ 南医学 ） ０ ７年第 ｌ 海 ２０ ８卷 第 ｌ 期 ｌ
文 章编号：０－６５（ ０） －０４ ０ １ ３ ３０ ０７１ ５－ ３ ０ ２ １
论
Байду номын сангаас
著
大剂量 甲氨蝶呤两种方案治疗ｄ Ｊ 急性 白血病的毒副作 用观察 ｘＬ
万 军 。 斌 吕
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MTHFR与甲氨蝶呤
甲氨喋呤是抗叶酸代谢的药物，大计量甲氨喋呤是急性淋巴细胞白血病主要的治疗药物之一。
临床用药过程发现相同剂量的甲氨蝶呤用在不同的患者身上时其毒副反应不一,甲氨喋呤通过竞争性地抑制四氢叶酸还原酶,在叶酸代谢途径的上游降低还原型叶酸含量,酶活性的降低很可能致使体内DNA甲基化异常,协同甲氨喋呤共同引起毒副反应。
5,10-二甲基四氢叶酸还原酶可以催化5,10-二甲基四氢叶酸向5甲基四氢叶酸的转化，该酶的677C-T遗传多态会严重的影响酶活性，从而导致一系列的反应，最重要的不良反应是氨甲喋呤药物的毒性反应（氨甲喋呤是很多肿瘤(急性细胞性白血病)和风湿病的一线用药）。
国内高长明等报道, 75例晚期胃癌患者中MTHFR C677T T/T基因型者化疗的有效率为83. 3% ,显著高于T/C基因型( 15. 2% )和C /C基因型者(8. 3% ) ,前者化疗敏感性是后者的7. 64倍。
MTHFR C677T T/T、T/C基因型者化疗时,恶心/呕吐的出现率显著高于其他基因型者。
附：类风湿关节炎患者MTHFR基因A1298C、C677T多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的关系探讨类风湿关节炎(RA)患者亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因A1298C(rs1801131)、C677T(rs1801133)单核苷酸多态性(SNPs)与甲氨蝶呤(MTX)疗效和不良反应的相关性.方法收集初治活动期RA患者78例,均口服MTX 10～15 ms/周.观察治疗0周、4周、8周、12周、24周临床症状及实验室指标变化,评价疗效及不良反应.采用实时荧光定量PCR方法检测基因型,分析各等位基因频率与MTX疗效及不良反应的相关性.结果MTHFR A1298C位点的C等位基因频率在治疗有效组明显高于治疗无效组(30.8%vs 9.6%.P<0.05).C677T位点的T等位基因频率在有不良反应组与无不良反应组间差异有统计学意义(57.8%vs 31.8%,P<0.05).结论MTHFR基因A1298C多态性与MTX的疗效相关,C677T多态性与MTX不良反应具有相关性.。
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。
目前，HDMTX在临床治疗中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。
《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。
指南的使用人群为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人群为接受HDMTX 治疗的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。
指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。
其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。
2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。
指南项目组严格遵从临床实践指南的最新定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物治疗证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析顾敏;李爽;郝良纯;李佳特;张楠;张继红【摘要】对39例急性淋巴细胞白血病患儿先后进行的157例次大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗进行回顾性分析,结果共检测MTX血药浓度237次,发生排泄延迟44次(28％),2 g/m2组患儿44 ～48 h MTX血药浓度(C44-48)明显低于3～5 g/m2组患儿(P＜0.05).导致MTX排泄延迟的危险因素有甲氨蝶呤用量和开始化疗后24 h内尿pH值.发生排泄延迟患儿与未出现排泄延迟的患儿消化道反应的发生率差异有统计学意义(P＜0.01).因此为了降低HD-MTX排泄延迟的发生率,在治疗前尽可能调整好患儿的内环境,做好水化、碱化.对MTX用量较高、24h内尿pH值偏低及出现不良反应的患儿应提高警惕.【期刊名称】《中国医科大学学报》【年(卷),期】2013(042)006【总页数】4页(P566-569)【关键词】甲氨蝶呤;急性淋巴细胞白血病;血药浓度;不良反应【作者】顾敏;李爽;郝良纯;李佳特;张楠;张继红【作者单位】中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳110004【正文语种】中文【中图分类】R733.1甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）目前已成为应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物，尤其是大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的应用对减少儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用。
mtx-fa化疗方案
mtx-fa化疗方案简介mtx-fa化疗方案是一种常用的化疗方案，多用于治疗某些恶性肿瘤。
化疗是指通过使用药物来杀死癌细胞或抑制其生长和扩散，以达到治疗癌症的目的。
mtx-fa化疗方案主要由甲氨蝶呤（MTX）和亚叶酸（FA）组成。
MTX是一种抗代谢型药物，通过抑制叶酸代谢通路来抑制癌细胞的生长；FA则是MTX的辅助药物，用于增强MTX的效果。
应用范围mtx-fa化疗方案主要用于治疗以下几种癌症：1.白血病：包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）等。
2.淋巴瘤：包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。
3.绒癌：包括绒癌瘤、子宫颈癌等。
4.骨肿瘤：包括骨肉瘤、骨肉瘤样肉瘤等。
治疗方案mtx-fa化疗方案的具体治疗方案根据患者的具体情况而定，一般由医生根据患者的病情、年龄、健康状况等因素来确定。
甲氨蝶呤（MTX）的用法和剂量MTX的用法和剂量因个体差异而有所不同。
通常，MTX以静脉注射的方式给予，每次注射的剂量为10-15mg/m2，每周1-2次。
在使用MTX期间，应定期检测肾功能和血象，并根据检测结果调整剂量。
亚叶酸（FA）的用法和剂量FA主要作为MTX的辅助药物使用，以口服的方式服用，剂量为30-100mg/m2，每天1次，每隔6小时服用一次，直至MTX的副作用减轻。
化疗周期和疗程mtx-fa化疗方案的化疗周期和疗程根据患者的具体情况而定。
一般来说，化疗周期为4-6周，每周1-2次，连续数个周期后，根据治疗效果和耐受情况来决定是否继续化疗。
不良反应mtx-fa化疗方案可能会导致一些不良反应，以下是常见的一些不良反应：1.消化道反应：包括恶心、呕吐、腹泻等。
2.骨髓抑制：包括白细胞减少、血小板减少等。
3.肝损害：包括肝功能异常、肝酶升高等。
4.肾损害：包括肾功能异常、尿酸增高等。
5.免疫抑制：包括机体免疫功能下降、易感染等。
在应用mtx-fa化疗方案时，需密切观察患者的反应和不良反应，必要时调整剂量或停药。
化疗后不良反应的饮食疗法
化疗后不良反应的饮食疗法
黄衍强
【期刊名称】《家庭医药》
【年(卷),期】2003(000)008
【摘要】@@ 化疗后的患者常会出现白细胞下降、恶心、乏力、呕吐、心悸等不良反应.根据我国中医"药食同源"的说法,根据化疗后病人的不同的症状体征,选取日常多见的食物,经过科学配比及加工,在吃的同时扶正患者受虚的身体.现列举以下几种,供患者参考自身症状选用.
【总页数】1页(P56)
【作者】黄衍强
【作者单位】山东淄博延强中医药研究院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.53
【相关文献】
1.中医疗法在化疗后不良反应中的应用 [J], 张虹;冯雪松;王月雯;缪峰;晁旭
2.异甘草酸镁注射液对胃癌患者化疗后血浆纤维蛋白原水平和不良反应的影响 [J], 刘琛;王晶晶;秦艳茹
3.健脾养胃补血汤治疗胃癌化疗后不良反应的临床有效性及安全性分析 [J], 杜丽;张文静
4.MTHFR基因多态性对大剂量甲氨蝶呤化疗后患儿血药浓度及药物不良反应的影
响 [J], 裴保方;陶兴茹;刘炜;郭鹏波;吕萌;马姝丽
5.化疗后胃肠道不良反应的诊治初探 [J], 特日棍巴雅尔;乌仁;李玉棠
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亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤血药浓度、不良反应的相关性研究
亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤血药浓度、不良
反应的相关性研究
余新华;阮君山;王少明
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2015(000)002
【摘要】甲氨蝶呤（MTX）剂量一血药浓度关系的个体差异大，临床用药过程中发现相同剂量的MTX用在不同的患者身上时其不良反应不一。
亚甲基四氢叶酸还原酶（ MTHFR）基因多态性与MTX不良反应的相关性目前尚未有统一的研究结论。
这可能与不同研究纳入的患者病种、用药剂量和合并用药有关。
【总页数】3页(P138-140)
【作者】余新华;阮君山;王少明
【作者单位】福建省立医院药学部福州350001;福建医科大学省立临床医学院福州350001; 福建省立医院中医药分子生物学实验室福州350001;福建医科大学省立临床医学院福州350001; 福建省立医院中医药分子生物学实验室福州350001【正文语种】中文
【中图分类】R969.4
【相关文献】
1.急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤动态血药浓度相关性的研究 [J], 许宏;张亚南;康熙雄
2.银屑病亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的关系 [J],
皮肖冰;王晓霞;王继辉;赖春颜
3.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性对甲氨蝶呤不良反应的影响 [J], 杨旭燕;许东航
4.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应的相关性研究 [J], 何霞;童荣生;姚平立;吴宇;侯正尧;李星星;张远;串俊兰;钟磊;肖洪涛
5.小儿急性淋巴细胞白血病亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及甲氨蝶呤血药浓度监测的意义 [J], 陈丽萍;吴云波;刘静
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大剂量甲氨蝶呤化疗副作用观察及处置
大剂量甲氨蝶呤化疗副作用观察及处置
季静;韩颖;化罗明;郭明;史雅楠
【期刊名称】《医学研究与教育》
【年(卷),期】2012(29)6
【摘要】目的观察大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)连续24 h静脉输注的反应。
方法
25例急性淋巴细胞白血病患者共进行67例次HD-MTX化疗，观察副作用。
结果副作用表现为胃肠道反应、皮肤黏膜损害、肝功能损害和骨髓抑制等。
结论HD-MTX治疗急性淋巴细胞白血病副作用较常见，但大多可耐受；给予甲酰四氢叶酸
钙解救及合理水化、碱化，可减少副作用发生，也能保证HD-MTX化疗顺利进行。
【总页数】3页(P32-34)
【作者】季静;韩颖;化罗明;郭明;史雅楠
【作者单位】河北大学附属医院血液科,河北保定071000;河北大学附属医院血液科,河北保定071000;河北大学附属医院血液科,河北保定071000;河北大学附属医
院血液科,河北保定071000;河北大学附属医院血液科,河北保定071000
【正文语种】中文
【中图分类】R4
【相关文献】
1.大剂量甲氨蝶呤化疗致肝脏毒副作用的观察 [J], 彭澎;罗晓明;王欣欣;周馥英
2.降低大剂量甲氨蝶呤化疗患儿化疗毒副作用的对比研究 [J], 王薇;安丰苗;从金松
3.大剂量甲氨蝶呤化疗毒副作用的观察及护理 [J], 杨峻榕;黄玉葵
4.降低大剂量甲氨蝶呤化疗患儿化疗毒副作用的对比研究 [J], 王薇; 安丰苗; 从金松
5.大剂量甲氨蝶呤化疗30例毒副作用的观察及护理 [J], 詹美琼
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２ ５ １ ］ ．广东 医学 ， ２ ０ １ ４ ，
３ ５ （ ９ ） ：１ ３ ９ ７—１ ３ ９ ９ ．
［ ２ ］ 徐湘民 ， 张新华 ， 陈荔丽 ， 等． 地 中海贫血预 防控制操作指 南
（ 收稿 日期 ： ２ ０ １ ４—０ ９—１ ７ 编辑 ： 林 培德）
急 性 淋 巴细 胞 白血 病 患 儿 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ基 因多 态 性 与 大 剂 量 甲氨蝶 呤化 疗 后 不 良反 应 的关 系 冰
伍 艳 鹏 ，贺湘玲 ，邹 润英 ，李婉 丽 ，田 鑫 ，邹 惠 ，游亚 兰 ，刘 华 ，朱 秀娟
学， ２ ０ １ ０ ，１ ８ （ ４ ） ：８ ２ ２—８ ２ ５ ．
［ ９ ］ 喻晶 ， 刘美 菊 ， 刘晓翌 ，等．采用 ＲＯ Ｃ曲线评 价 Ｂ珠 蛋 白生 成 障碍性贫血杂 合子 血液学 指标诊 断价值 ［ Ｊ ］ ．国际 检验 医 学杂志 ， ２ ０ １ ２， ３ ３ （ ５ ） ： ５ ３ ０— ５ ３ ４ ． ［ １ Ｏ ］姚莉琴 ， 邹 团标 ， 杨 发斌 ，等．用 Ｒ Ｏ Ｃ曲线评 价血液 学指标 在儿童地 中海 贫血 中 的筛查 价值 ［ Ｊ ］ ．国际 检验 医学 杂志 ，
参 考 文 献
［ １ ］ 林金 端 ， 李介华 ， 朱振杰 ，等．Ｒ Ｏ Ｃ曲线评价红细胞参数在早
ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ—ｉ ｎ ｈ ｅ ｉ ｆ ａ ｔ ａ ｎ ｅ ｅ ｏ ｆ ｂ ｏ ｔ ｈ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｓ 『 Ｊ ］ ．Ｃ ｏ ｍｍ ｕ ｎ ｉ ｔ ｙ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ， ２ ０ ０ ８， １ １ （ ３ ） ：１ ２ ９—１ ３ ４ ．
后 的不 良反应 ， 以及与 ＭＴ Ｘ血 药浓度 变化之 间的关 系； 分析 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ基 因多态性在 个体化 治疗及 疾病 防治 中的作
用 。 方 法 筛选 Ａ Ｌ Ｌ患 儿 ７ ３例 ， 提取 其基 因组 Ｄ Ｎ Ａ， Ｐ Ｃ Ｒ扩 增 后 测 序 鉴 定 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ｃ ６ ７ ７ Ｔ 、 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ａ １ ２ ９ ８ Ｃ的 基
广东医学
２ ０ １ ５年 ２月 第 ３ ６卷第 ３期 Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇＭｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｆ ｅ ｂ ．２ ０ １ ５ ，Ｖ ｏ １ ．３ ６， Ｎ ｏ ．３
・
４１ ３・
人群 的临界值 发现 ， 儿童与成 人 的 ＭＣ Ｖ 、 Ｍ Ｃ Ｈ具 有较 明显 的差异 ， 因此建议在 制定地贫 Ｒ Ｂ Ｃ筛 查指 标时应 考虑年龄与性别 因素 ， 避免不必要 的漏诊 。
２ ０ １ １ ， ３ ２ （ ４ ） ： ４ ３ ５—４ ３ ６ ．
Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｐ ｒ ｏ ６ ｎ ｃ ｅ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ［ Ｊ ］ ．Ｐ Ｌ ｏ Ｓ Ｏ ｎ ｅ ， ２ ０ ０ ４ ， ９ （ ２ ） ：ｅ ８ ９ ８ ５ ５ ． ［ ４］ 刘冬霞 ， 刘 玉线 ， 黄美琼 ，等．广东省 清远地 区地 中海贫血 基 因分型情况分析 ［ Ｊ ］ ．中国医药科学 ， ２ ０ １ ３， ３ （ １ １ ） ：９ ３— ９ ５ ．
湖南师范大学第 一附属 医院、 湖南省 人 民医院儿 科 医学 中心 （ 长沙 ４ １ ０ ０ ０ ５ ） ； 湖南 省儿 童 医院血 液 内科 （ 长 沙
４ １ ０ ０ ０ ７ ）
【 摘要 】 目的
探讨 不同 Ｍ Ｔ Ｈ Ｆ Ｒ基 因型 急性淋 巴细胞 白血病（ Ａ Ｌ Ｌ ） 患儿大剂量 甲氨蝶 呤（ Ｈ Ｄ— Ｍ Ｔ Ｘ ） 化疗
［ Ｍ］ ．北京 ：人 民军医 出版社 ， ２ ０ １ １ ： ２ ０， ２ ２ ， ４ ２ ．
［ ３］ Ｙ Ｉ Ｎ Ａ Ｈ， １ ３ Ｂ，Ｌ Ｕ Ｏ Ｍ Ｙ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｔ ｈ ｅ Ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ
［ ５ ］ ＷＥ Ｅ Ｙ Ｃ，Ｔ Ａ Ｎ Ｋ Ｌ， Ｋ Ｕ Ｌ Ｄ Ｉ Ｐ Ｋ， ｅ ｔ ａ １ ．Ａ ｌ ｐ ｈ ａ—ｔ ｈ ａ ｌ ａ ｓ ｓ ａ ｅ ｍ ｉ ａ ｉ ｎ
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［ ８ ］ 伊雪飞 ， 郑 玲． 癌性贫血与雄激素及其受体 ［ Ｊ ］ ． 现 代肿瘤 医
［ ６ １ 阿祥 仁 ， 冯 建明 ， 李子安 ， 等． 西 宁市 ８ ８ ７ ６名健康汉族 成人
静脉血红细胞相 关参数 参考值 范 围研 究 ［ Ｊ ］ ．中华 医学 检验
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因型。观察 Ａ Ｌ Ｌ患儿行 Ｈ Ｄ— ＭＴ Ｘ化 疗后 的不 良反应 ， 并监测 ＭＴ Ｘ血 药浓度 。采用 ｌ ｏ ｇ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ回归分析 基 因多态性
与 化 疗 后 不 良反 应 的危 险 度 ； 采用 Ｆ ｉ ｓ ｈ ｅ ｒ Ｓ 精确概 率比较 Ｈ Ｄ—Ｍ Ｔ Ｘ 化 疗 后 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ｃ ６ ７ ７ Ｔ 、 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ａ１ ２ ９ ８ Ｃ 的 不 同基 因型 之 间 ４ ２～ ４ ８ ｈ ＭＴ Ｘ血 药 浓 度 的 差 异 。 结 果 （ １ ） Ｍ Ｔ Ｈ Ｆ Ｒ ６ ７ ７ Ｃ Ｃ基 因型 携 带 者 与 Ｃ Ｔ ／ Ｔ Ｔ基 因 型携 带者