直肠癌新辅助放化疗

直肠癌新辅助放化疗

一、背景

尽管外科手术一直以来都是治疗直肠癌的主要手段，但单纯的手术治疗效果不尽人意。随着研究的不断深入，直肠癌的治疗在世界范围内上取得了显著进展。根治性切除手术的基础上辅以放化疗，特别是随着新辅助疗法的引入，直肠癌治疗在降低肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存时间等方面均取得了明显进步。早在十余年前，就有大量研究证实，手术后联合应用放疗及以氟尿嘧啶（5- FU）为基础的化疗可提高局部进展期直肠癌患者的肿瘤局部控制率及总生存时间[1- 2]。这一疗法一度成为国际公认的UICC- II 及III 期直肠癌的标准疗法。但治疗存在较强的毒副反应，患者的依从性差。近年来，术前的辅助放化疗越来越多地应用于直肠癌治疗中，并取得了显著疗效，这种治疗模式即所谓的新辅助治疗（neoadjuvant therapy）。

二、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）

已有多项研究显示，与术后放疗相比，术前放疗可更有效地降低直肠癌术后的局部复发率，具有诸多优点：①可实现术前的肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达到病理学完全缓解（pathologic complete response,pCR），从而提高根治性切除率[3]。②提高低位直肠癌的保肛率，这也是术前放疗在直肠癌治疗中的一项重要优势。研究显示，新辅助放疗后低位直肠癌的保肛率可由40%左右提高到约60%[4]。目前普遍的认识是，结合新辅助放疗，直肠癌在男性距肛缘5~6 cm，女性距肛缘4~5 cm的情况下，可安全行保肛手术。③减少术后原发肿瘤的局部复发率。肿瘤细胞在放疗后出现坏死、纤维化等改变，可降低手术中因牵拉、挤压而导致肿瘤细胞脱落的机会；同时，放疗可降低肿瘤细胞的增殖活性，减少脱落肿瘤细胞种植、存活的机会；新辅助放疗后，肿瘤的切缘阳性率亦明显下降。上述因素均使局部复发率得到有效控制。1997 年的瑞典直癌研究显示，术前短程放疗后肿瘤的5 年局部复发率由27％降至11%[5]。近期荷兰的一项著名研究显示，尽管采用标准的全直肠系膜切除（total mesorectal excision, TME）术式已能将直肠癌术后的5 年局部复发率降至12%，而在应用新辅助放疗后，TME 术后的局部复发率进一步下降至6%[6]。④避免术后放疗的诸多缺点。首先，术后肿瘤被纤维化瘢痕包裹，处于相对乏氧的状态，放射敏感性下降，而术前放疗则不存在这一问题。其次，手术后部分小肠降入盆腔并发生粘连、固定，放疗过程中受到反复照射而引起损伤，而手术前小肠并未进入盆腔，且有良好的活动性，不易受到放疗的损伤。此外，术前放疗不存在吻合口的放射损伤问题。有研究显示，患者对术前放疗耐受性良好，其急、慢性毒性反应均小于术后放疗[7,8]。新辅助放疗的模式，目前主要包括两种：①长程方案（五周方案）：为传统的辅助放疗方案，通常总剂量为45~50.4 Gy，分25~28 等份，即45 Gy/25 f 或50.4 Gy/28 f。5 周左右放疗完成，约6 周后行手术。研究证实，这一方案可有效实现肿瘤降期，提高局部控制率、保肛率和长期生存率。然而，长程放疗使手术延后2 个多

月，对于肿瘤放疗敏感性差的患者来说，放疗收效不大，却一定程度上延误了手术时机。

②短程强化放疗（七日方案）：由1987~1990 年的一项瑞典直肠癌研究[5]提出，总剂量为25 Gy，分5 等份，一周完成，第二周行手术。结果显示，该方案可显著降低局部复发率，提高长期生存率。短程强化放疗方法简便，不明显延迟手术，患者依从性好，但却合并较高的神经放射性损伤及手术并发症（包括术中出血、会阴部切口愈合不良、吻合口

漏等）的风险。此外，由于放疗后很快手术，肿瘤难以充分萎缩，切缘阳性率并无降低，对提高保肛率作用不大[9]。因此，术前MRI 等检查提示切缘阳性风险高的患者，宜选用长程的术前放疗方案。

三、新辅助放化疗（neoadjuvant radiochemotherapy）

尽管术前放疗有明显的肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率的作用，但对控制肿瘤的远处转移作用不大。化疗作为一种全身治疗，可控制肿瘤的转移、播散，同时与放疗存在协同效应。因此，术前联合应用放化疗，对降低肿瘤局部复发，控制远处转移有更为明显的效果。特别是可进一步提高低位直肠癌的保肛率，并延长总生存时间[10,11]。①提高根治性切除率：Minsky 等[12]发现术前联合应用放疗及5- FU 为基础的化疗后，可使90%无法切除的直肠癌转化为可切除的，pCR 率可达20%；相比之下，术前单用放疗的这两项比值分别为64%和6%。Chan 等[13]的一项包括128 名T3~T4 期直肠癌患者的新辅助放化疗研究（50 Gy 长程放

疗＋5- FU 为基础的化疗）中，pCR 率高达25％。近期的研究显示，新辅助放化疗后的根性切除率可达到60%~89%[14]。②进一步提高保肛率：有研究表明，术前联合应用长程放疗＋以5- FU 为基础的化疗，可使约75％原本无法保肛的患者最终获得保肛机会[10,15]。③新辅助放化疗可进一步提高肿瘤反应率、减少局部复发率并延长总生存时间[13,16]。虽然术前联合应用放化疗的急性毒性反应较单纯放疗略有增多，但研究显示，患者的耐受性和依从性良好，对手术没有明显影响[17]。

四、强化的新辅助放化疗（intensified neoadjuvant radiochemotherapy）

近年，不少新药运用于直肠癌治疗，取得了不俗的效果，如卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康和雷替曲塞等。将它们联合用于新辅助治疗中，可使pCR 率由9%~29%进一步提升到19%~37%[18]，即为强化的新辅助放化疗。

1. 卡培他滨（capecitabine）：一种口服氟嘧啶氨基甲酸酯类药物，可在肿瘤细胞中代谢转化为5- FU，发挥抗肿瘤作用。这种对肿瘤细胞的选择性源于肿瘤细胞具有更高的胸苷磷酸化酶活性。有研究显示，放疗可上调肿瘤细胞中胸苷磷酸化酶的表达。亦即放疗与卡培他滨二者存在协同作用。每日口服卡培他滨被认为可替代5- FU 的持续灌注，使直肠癌的术前辅助治疗得以简化[19]。

2.奥沙利铂（oxaliplatin）：一种抗肿瘤铂衍生物，较卡铂、顺铂具有更高的细胞毒作用，同时具有放疗增敏性。近期有临床试验将其与氟尿嘧啶/ 甲酰四氢叶酸（5- FU/LV）、雷替曲塞或卡培他滨联合用于直肠癌术前放化疗，获得了较高的pCR 率[11,20]。

3.伊立替康（irinotecan, CPT- 11）：属于S 期特异性的半合成可溶性喜树碱类衍生物，特异性抑制DNA拓扑异构酶- I，已成为治疗转移性结直肠癌的一线药物[21]。同时它具有较强的放射增敏作用。近期一项采用伊立替康+ 5- FU 的强化新辅助治疗研究获得了理想的疗效，pCR 率达22%，并初步显示了其减少肿瘤远处转移的作用[14]。此外，包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂在内的新型生物靶向性药物在新辅助治疗中的作用也逐渐为人们所关注。EGFR 在25%~75%的结直肠癌中表达，信号转导的增

强与肿瘤的生长、转移有关[18]。动物试验证实，阻断EGFR 可抑制肿瘤进展，增强术前联合放化疗的疗效[22]。VEGF 抑制剂同样被证实可增强放疗疗效[23]。这些药物用于新辅助放化疗方面的临床研究正在进行中。

五、新辅助放化疗的适应证

根据大量临床研究结果，目前认为，体积较大而固定的中下段直肠癌；T3~T4 期或是影像检查提示可能存在直肠系膜内或盆腔淋巴结转移的直肠癌；或组织学分化较差而又不伴有远处转移的直肠癌，可从新辅助放化疗中获益[11]，上述即为其适应证。2008 年NCCN 的直肠癌临床指南中，已将新辅助治疗作为局部进展期（T3~T4）或有系膜内淋巴结转移（N1~N2），而无综合治疗医学禁忌的直肠癌患者的标准疗法。对于发现同时性转移灶（即M1）的可切除患者，若预计直肠病变切除后局部复发风险高，亦可根据情况进行术前新辅助放化疗[24]。

六、新辅助治疗后的手术时机