乳香与醋乳香对溃疡性结肠炎大鼠抗炎作用的对比研究

乳香与醋•乳香对溃疡性结肠炎大氯
抗炎作用的对比研老*
*收稿日期:2019-11-18
修回 EJ 期:2019-12-20* 国家自然科学基金委员会面上项目(81873009)：基于胆汁酸代谢调控探索乳香醋炙促进乳香酸成分吸收的机制研究，负责人：刘振丽；中国
中医科学院中医基础理论研究所中央级科研院所自主选题(YZ-1656)：基于“成分敲除整合-活性示赊-在线识别”发现乳香抗炎微量成分的 研究，负责人：宁张她；中国中医科学院中医基ftl ：理论研究所中央级科研院所自主选题(YZ-1796)：乳香醋炙物理质变化对其活性成分吸 收及体外抗炎作用的滲响，负责人：梁东蕊。

* * 通讯作者：刘振丽，博士，研究员，主要研究方向：中药药效物质基础与质量评价研究。

梁东蕊，宋志前，宁张弛，王 淳，马新玲，万晓莹，刘振丽**
(中国中医科学院中医基础理论研究所北京100700)
摘 要：目的 对比乳香醋炙前后对溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)模型大鼠的作用。

方法 SD 大鼠随机分为正常对照组(10只)和模型组(60只)；模型组注射2,4, 6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6- trinitrobenzenesulfonic acid solution ,TNBS)/乙醇建立UC 大鼠模型，正常组注射生理盐水；造模成功后，将造 模大鼠随机分为6组，每组10只；每天给药1次，连续2周。

观察大鼠疾病活动指数(Disease activity index , DAI);观察结肠组织并评分结肠黏膜损伤指数(Colonic mucosal damage index, CMDI);光镜下观察结肠组织 的病理学改变，并做结肠组织学观察及评分(Histopathological score, HS);采用ELISA 法测定血清中肿瘤坏 死因子(Tumor necrosis £actor-a ,TNF-a )、白细胞介素nterleukin-10, IL-10)和白介素 6( Interleukin-6, IL-6)的含量变化。

结果与正常组比较，模型大鼠的DAI 、CMDI 、HS 评分、细胞因子TNF-a 、IL-10和IL-6 的含量均明显上升(P v 0.01);与模型组比较，各给药组大鼠的DAI 、CMDI 、HS 评分以及TNF-a JL-1/3和 1L-6含量均显著降低，显示乳香和醋乳香对UC 模型大鼠具有治疗作用，而醋乳香较乳香作用更强，且以2 倍剂量组作用最明显。

结论乳香和醋乳香均对UC 大鼠具有治疗作用，醋炙后作用增强，且2倍剂量优于 等剂量。

关键词：乳香醋炙溃疡性结肠炎增效抗炎
doi: 10.11842/wst.20190211002 中图分类号:R285.5 文献标识码：A
乳香来源于橄榄科植物乳香树Boswellia carterii Birdw.及同属植物 Boswellia bhaw-dajiana Birdw.树皮
渗出的树脂，主治胃皖疼痛，癥痕腹痛，痈肿疮疡IT 。

始载于《名医别录》，具有活血行气化瘀、消肿止痛的
功效铁国外临床研究显示，乳香醇制剂对溃疡性结 肠炎(Ulcerative Colitis , UC )有很好的疗效，80%患者
服用后病情得到缓解叫其对慢性结肠炎II 级和III 级
患者有效率分别为100%和60%铁UC 是炎症性肠炎 (Inflammatory bowel disease , IBD )的一种，病变范围广
泛讥中医学将其归属于“肠潞”、“泄泻”及“痢疾”等
范畴，采用“清热利湿、化瘀行气、涩肠解毒”为主要治 法叫认为针对其“气滞血瘀而发病”的特点，可以运 用乳香活血行气的功效加以治疗叫中医临床治疗多 以其炮制品醋乳香入药「"°乳香醋炙可降低刺激性, 并增强活血行气化瘀、消肿止痛功效叫由角叉菜胶 诱导的大鼠胸腔白细胞游走抑制实验也表明，乳香醋 炙后抗炎作用显著增强问。

那么，醋乳香对UC 模型动 物是否有作用，以及醋炙前后作用是否存在差异，还
未见研究报道。

UC 常用的实验动物模型制作方法主要有化学刺
激法、免疫法和复合法三大类。

TNBS/乙醇作为常用的复合法，制作简单、价格低廉且具有较好的重复性.通过单剂灌肠诱导，不需要预先致敏或对动物进行外科手术，模型持续时间较长，模型组织学变化与人类结肠炎相似,是评价药物疗效稳定的结肠炎模型因此本文拟采用TNBS/乙醇诱导大鼠UC模型，通过比较大鼠的DAI、CMDI、结肠HS评分以及肿瘤坏死因子（TNF-a）、白细胞介素-10（IL-10）、白介素6（IL-6）的水平,探究醋乳香对UC功效及醋炙前后的作用差异，为乳香醋炙理论提供科学基础，并为临床提供科学依据。

1实验材料
1.1实验动物
SD大鼠，雄性，体重（250±20）g,北京维通利华实验动物中心提供,实验动物在中国中医科学院中医基础理论研究所SPF级动物房喂养［实验动物室许可证号SYXK（京）2016-0021］。

1.2饮片、药品及试剂
乳香购自北京同仁堂药店，经北京中医药大学刘春生教授鉴定，均为橄榄科植物乳香树Bos“e〃ia carterii Birdw.树皮渗出的树脂。

TNBS（批号SP229701,Sigma）,水合氯醛（批号20180420，天津福晨化学试剂厂），柳氮磺毗噪肠溶片（Salazosulfapyridine,SASP）（0.25g/片,批号20180106,上海信谊嘉华药业有限公司生产），竣甲基纤维素钠（Sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na,批号20161025,上海沪试），0.9%氯化钠注射液（批号1709283205,石家庄四药有限公司）,95%乙醇（批号20160504,北京化工厂），甲醛溶液（批号20180420,天津福晨化学试剂有限公司），注射器（批号20130821,山东威高集团医用高分子制品股份有限公司），血清管（批号180601,江苏康健医疗用品有限公司），细胞因子TNF-a、IL-10、1L-6ELISA试剂盒（批号20180830、20180830、20180830,北京四正柏公司）。

1.3仪器
CP225D电子天平（德国赛多利斯公司）；HSS-1B 数字式超级恒温浴槽（成都仪器厂）；低温离心机（美国西格玛公司）；Multiskan Mk3型酶标仪（美国赛默飞世尔公司）;CKX41倒置相差显微镜（日本Olympus公司）;石蜡包埋机（中国湖北欧美莱医疗科技有限责任公司）;手动旋转式石蜡切片机（德国Slfe）o 2实验方法
2.1药物配制
2.1.1阳性对照药柳氮磺毗•唉混悬液的配制
将柳氮磺毗噪片粉碎，过100-120S筛。

称取337.5g粉末,以6750mL0.5%竣甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液配制为混悬液,4T储存备用。

按柳氮磺毗噪50mg/100g大鼠体重给药。

2.1.2乳香、醋乳香混悬液的配制
首先炮制醋乳香。

按照2015版中国药典皿和前期研究结果叫称取乳香适量，采用中火（设定电磁炉温度130T）,待锅底温度达到130T后投入乳香，不断翻炒，炒制9min后，按照10：1的比例喷入陈放2年以上的米醋，继续翻炒2min出锅，摊开晾凉,得到醋乳香。

分别称取乳香和醋乳香适量，在相同条件下粉碎，过100目筛，即得到乳香及醋乳香粉末。

以70kg 人体用药量作为等剂量，制成含乳香或醋乳香的0.5%CMC-Na混悬液，用时摇匀.4T储存备用。

2.2UC模型建立及分组处理
2.2.1造模方法冋
采用SD雄性大鼠，体重280-300g,适应性喂养2d 后，禁食不禁水36h后，按照完全随机法,正常组10只，造模动物84只，分别给予2%戊巴比妥钠（45mg-kg1）腹腔麻醉，用直径2mm的橡胶输液管缓慢推入距大鼠肛门约8cm深的肠腔内。

造模动物一次性将5% TNBS（100mg-kg'）水溶液和50%乙醇溶液的1:1混合液注入大鼠肛门，捏紧倒置保留5min。

正常组按同样方法，以同体积0.9%氯化钠溶液注入大鼠肛门。

让动物保持平衡状态,均自然清醒后正常喂养。

2.2.2分组及给药
除了上述正常对照组（A）,将造模动物分为6组，即模型对照组（B）、乳香等剂量组（C,0.45g・kg，）、乳香2倍剂量组（D.0.90g・kgT）、醋乳香等剂量组（E, 0.45g-kg-'）,醋乳香2倍剂量组（F,0.90g-kg'）,阳性对照组（G,0.50g・kg‘），每组10只。

造模后第二天开始给药。

给药组按上述剂量分别灌胃给药，正常组按10mL/kg剂量给予CMC-Na。

每天给药1次，连续给药14do
2.3检测指标
2.3.1大鼠疾病活动指数（DAI）的观测2"
造模成功后，每周称量大鼠体重并观察粪便情况。

按表1评估大鼠DAI,DAI=（体重+大便形态+
大便出血)/3。

2.3.2结肠黏膜损伤指数(CMDI)的观测
大鼠腹腔注射10%水合氯醛(0.3mL/100g)进行麻醉后，将其固定于手术台。

剥离结肠组织，用冰生理盐水冲洗干净，肉眼观察结肠粘膜损失指数评分。

CMD1评分标准分为5级：肉眼观察结肠无损伤，记为0分;轻度充血，水肿，表面光滑，无糜烂或溃疡，记为1分;充血水肿，黏膜粗糙呈颗粒状，有糜烂或肠粘连，记为2分；高度充血水肿，黏膜表面有坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径v 1.0cm.记为3分；在3分基础上溃疡最大纵径> 1.0cm,或全肠壁坏死，记为4分。

2.3.3结肠组织学观察及评分(HS)1'3'41
取大鼠病变最明显的一段结肠组织，将其浸入10%中性甲醛缓冲液中固定，常规石蜡包埋.切片.HE 染色，光镜下观察结肠组织学变化并评分。

HS评分标准分为4级：大鼠结肠肠黏膜无水肿、溃疡，无组织学病变，记为0分;肠黏膜轻度水肿、炎症溃疡、肉芽肿、上皮细胞异型增生，病变到达黏膜层，记为1分;肠黏膜中度水肿、炎症溃疡、肉芽肿、上皮细胞异型增生，病变到达肌层，记为2分;肠黏膜重度水肿、炎症溃疡、肉芽肿、上皮细胞异型增生，病变到达浆膜层最后所得的数值相加评分，记为3分。

2.3.4血清中细胞因子TNF-aJL-1队IL-6的检测
打开大鼠腹腔，暴露腹主动脉。

用5mL的注射器采集全血.保存于血清促凝管。

静置2h后,4乜低温离心10min(2500r-min'),吸取上清液，分装,于_80乜保存备用。

采用ELISA法分别对各组大鼠血清中细胞因子TNF-a、IL-10、IL-6水平进行测定，均按照试剂盒说明书进行操作。

2.4统计分析
数据以〒士$表示，运用SPSS22.0软件(授权证书
表1DAI的评分标准
体重下降/%大便性状大便隐血、肉眼血便DAI评分/分0正常正常0
1-5松散大便隐血1
5-10松散大便隐血2
10-15稀便肉眼血便3
>15稀便肉眼血便4
注：正带天便：成形大便；松散天便：不拈附于肛门飭糊狀、半成形大便;稀便：可黏附于肛门的稀水样便。

编号:20131118-LSTCM),对数据进行正态分布检验和方差齐性检验，若两项检验均符合，则采用单因素方差分析进行统计学处理。

组间比较采用LSD-t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

3结果
3.1DAI.CMDI及HS评分结果
与正常组大鼠比较，模型大鼠DAI.CMDI及结肠HS评分均明显上升，并具有极显著性差异(P v 0.01);各给药组在给药治疗后，DALCMDI及结肠HS 评分均显著低于模型组(P v0.01),且由低到高依次为醋乳香2倍剂量组、醋乳香等剂量组、乳香2倍剂量组、乳香等剂量组。

其中，醋乳香组DAI与乳香等剂量组之间在给药1周后的差异具有统计学意义(P v 0.01)；醋乳香2倍剂量组CMDI及结肠HS评分与其他给药组之间的差异均具有统计学意义(Pv0.01)(表2,表3)。

3.2结肠组织病理切片结果
正常组大鼠结肠黏膜完整，未见溃疡、水肿，也无炎症细胞浸润(图1A)。

模型组可见炎症累及肠壁全层，部分表面上皮脱落，隐窝破坏，肌层肉芽组织生长，腺体排列不规则，淋巴细胞、中性粒细胞等炎性细胞浸润，符合溃疡性结肠炎的组织病理学改变.病变
表2DAI评分的比较(x+s,n=10)
组别剂量/(g・kg-')DAI/分
处理前给药1周给药2周正常—0.07±0.210.07±0.210.07±0.21模型— 1.93±0.27” 2.45±0.38 1.05±0」8阳性对照0.502」0土0.32"0.87±0.26
**0」3±0」7**醋乳香2倍剂量0.90 1.98±0.28"0.81±0.17才0」4±0.17林醋乳香等剂量0.45 1.81±0.34" 1.02±0.5严0.21±0.25
**乳香2倍剂量0.90 2.05±0.26“ 1.21±0.38
**0.29±0.22林乳香等剂量0.45 2.00±0.37” 1.57±0.36
**0.40±030
**注：与正常组比较"PvO.Ol；与模型组比较**P v0.01；与乳香等剂量组比较''P v0.01
表3 CMDI 以及HS 评分的比较（% ± 5,n = 10）
组别剂量/(g *k g -1)CMDI/分HS/分
正常—0.29 ± 0.490」4 ±0.38
模型—
2.92 ± 0.29“ 2.83 ± 0.39"阳性对照0.50
1.14 ±0.69** 1.29 ±0.76**醋乳香2倍剂量0.90
1.09 ±0.54** 1.18 ±0.60**注：与正常组比较"P v 0.01;与模型组比较榊P v 0.01;与醋乳香2倍 剂量组比较「P vO.Ol 。

醋乳香等剂量0.45 1.80±0.42**~ 1.70 ±0.48*
乳香2倍剂量0.90 2.00 ± 0.47* 2.10 ±0.57*
乳香等剂量0.45 2.30 ± 0.48**" 2.50 ± 0.53'最为严重（图IB ）。

经乳香及醋乳香干预后，各给药组 呈现不同程度的修复作用，显微镜下可见较局部的隐 窝破坏伴有上皮再生修复和腺体增生,增厚的炎症组 织与正常组织交织，中性粒细胞浸润，伴有巨噬细胞、 淋巴细胞、纤维细胞存在，腺体也有不同程度的改善, 而乳香等剂量组（图1C ）及2倍剂量组（图1D ）病理改 变逊色于醋乳香等剂量组（图1E ）及2倍剂量组 （图 1F ）。

3.3 血清中细胞因子TNF-a 、IL-10、IL-6检测结果
结果显示（图2）,正常组与模型组大鼠血清中细
胞因子的水平分别为TNF-a ：91.93 ± 16.95.232.60 ± 33.201 pg-mLML-1/3：34.00 ± 25.53,249.71 ± 25.527
pg-mL 1, IL-6： 336 ± 77.79.587.67 ± 103.62 pg-mf,
图1各组结肠组织病理切片结果
注：A.正常组；B.模型组;C.乳香（等剂量）组；D.乳香（2倍剂量）组；E.醋乳香（等剂量）组；F.醋乳香（2倍剂量）组
TNF-a
图2大鼠血清中细胞因子TNF-a 、【l 「1仔和IL-6的表达
注：模型组与正常组比较"P v （）.（）1 ；模型组与给药组比较"P v （）.01
模型组高于正常组,且具有极显著性差异(P V0.0i)o 阳性对照组低于模型组，且具有极显著性差异(P v0.01)0
乳香与醋乳香等剂量组给药后，结肠炎大鼠血清中各细胞因子水平分别为:TNF-a：148.60士45.05、111.933±44.78pg-mL',IL-1/3：8&29±22.23.66.86±24.31pg-mL-',IL-6:436.00±114.20.417.67+103.71 pg-mL1,与模型组相比，均显著降低(P v0.05)o而乳香与醋乳香等剂量组间没有统计学差异，但从数值趋势上看,醋乳香较乳香炎症因子水平更低。

乳香与醋乳香2倍剂量组血清中各细胞因子水平分别为:TNF-a：143.27±26.38、101.93±49.10pg-mf, IL-1/3：74.00±12.96、39.71±33.38pg-mL',IL-6：434.33±97.87,399.33±128.61pg-mL'1,与模型组相比，均显著降低(P v0.05)o两个给药组之间虽无显著性差异，但从数值趋势上看醋乳香2倍剂量组较乳香炎症因子水平更低。

另外，醋乳香等剂量组与2倍剂量组之间虽无显著差异，但从数值趋势上来看,醋乳香2倍剂量组炎症因子水平明显低于等剂量组。

4讨论
UC是一种自身免疫性疾病，与精神、感染、免疫、遗传等多种因素密切相关，其病程长，易反复发作'叫TNF-a JL-1/3和IL-6在UC中被公认为是促炎细胞因子，参与UC炎症反应和免疫应答呎。

研究证明细胞因子TNF-a、IL-10以及IL-6水平在UC患者血清中显著升高，且与病变程度及累及范围相关，病情缓解后3种炎症因子水平显著降低小叫本研究结果显示,TNBS/乙醇造模后，模型组大鼠血清中细胞因子TNF-a JL-10和IL-6的表达水平均显著高于正常组，结合DAI、CMDI.HS评分以及病理学切片，显示大鼠UC模型造模成功。

三种细胞因子在阳性对照组中的表达水平显著低于模型组，说明实验具有可靠性。

乳香和醋乳香各给药组大鼠DALCMDI以及HS评分均显著低于模型组，三种细胞因子的表达水平均显著低于模型组，说明乳香、醋乳香可以通过降低炎症因子水平对UC具有明显的治疗作用。

综合各指标的数值趋势，提示醋乳香的抗炎作用优于乳香，且以2倍剂量组作用最显著。

乳香中主要含有五环三命、四环三祜、大环二菇以及挥发油等成分"切。

骨架结构为五环三话类化合物的乳香酸组分(Boswellic Acids,BAs)，是其最主要的活性组分，具有抗炎作用皿创。

11一拨基_0_乳香酸(1l-keto-0-boswellic acid,KB A)、3-乙酰-11-按基-0-孚L香酸(3-acetyl-11-keto-/3-boswellic acid, AKBA)、a-乳香酸(a-boswellic acid,a-BA)、0-乳香酸(jB-boswellic acid,0-BA)、3-乙酰-a-乳香酸(3-acetyl-a-boswellic acid,a-ABA)和3-乙酰-0-乳香酸(3-acetyl-/3-boswellic acid,/3-ABA)为含量最高的6种乳香酸成分晒。

其中，含有11位撿基结构的11-嫌基乳香酸和3-乙酰-11-拨基乳香酸抗炎作用最强冋。

而乳香醋炙后，五环三祜类成分含量显著增加，尤以含有11位碳基结构的乳香酸含量增加最多叫同时，醋炙后含量显著增加的还有9,11-a-去氢-乳香酸、9, 11-0-去氢-乳香酸、3-乙酰-9,11-a-去氢乳香酸和3-乙酰-9,11-0-去氢乳香酸，有报道显示相较于醋炙前的11-按基结构成分，具有9,11去氢结构的乳香酸抗炎活性更强刚。

另一方面，乳香酸类成分生物利用度较低，而乳香醋炙后两个主要乳香酸成分KBA和AKBA的血药峰浓度(Cmax)以及药时曲线下面积(AUC)均显著增加切。

肠外翻实验也显示，主要乳香酸成分在乳香醋炙后肠渗透率显著增加冋。

醋炙后乳香酸成分含量增加，同时吸收作用增强.这些变化应该都与乳香醋炙后抗炎活性的增强有关。

因此导致了与乳香相比，醋乳香可以对UC发挥更加显著的治疗作用。

本研究在丰富中药传统炮制理论同时，也为UC临床治疗提供了思路。

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Olibanum on Ulcerative Colitis in Rats
Liang Dongrui,Song Zhiqian,Ning Zhangchi,Wang Chun,Ma Xinling»Wan Xiaoying»Liu Zhenli (Institute ofBasic Theory f or Chinese Medicine,China Academy of C hinese Medical Sciences,Beijing100700,China)
Abstract:Objective To investigate the differences between effects of Olibanum and vinegar processed Olibanum on ulcerative colitis in rats.Methods Ninety-four healthy rats were randomly divided into2groups.Normal control group was injected saline and the model group was established with TNBS/ethanol.The UC model rats were randomly divided into6groups,with14rats in each group.All model rats were treated once a week for2weeks.During the2-week treatment,disease activity index(DAI),colonic mucosal damage index(CMDI)scores and histological score(HS)were
observed.TNF-a,IL一10and IL-6were determined by ELISA.Results DAI,CMDI,HS,TNF-a,IL-10and IL-6in model rats were obviously increased(P V0.01).Compared with the UC model group,DAI,CMDI,HS,TNF-a,IL-10 and IL-6in model groups were obviously reduced(P V0.01).It suggested that therapeutic effects of Olibanum and vinegar processed Olibanum on ulcerative colitis rats were obvious.The therapeutic effects of vinegar processed Olibanum was better than frankincense and the2times dose groups were better than the isodose groups.Conclusion The therapeutic effects of Olibanum and vinegar processed Olibanum on ulcerative colitis rats were obvious.After stir­baking with vinegar,the therapeutic effects of Olibanum was enhanced.And the2times dose groups were better than the isodose groups.
Keywords:Olibanum y Stir-baking with vinegar,Ulcerative colitis,Synergism,Anti-inflammatory
(责任编辑：周阿剑，责任译审：邹建华)。