脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案对老年急性髓系白血病的疗效观察

脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案对老年急性髓系白血
病的疗效观察
江彬彬
【摘要】目的:观察脾多肽注射液联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)半程预激方案
对老年急性髓系白血病(AML)的临床效果及安全性.方法:老年AML患者60例,随机分为观察组和对照组,每组30例.对照组给予G-CSF半程预激方案(G-CSF+阿克拉霉素+阿糖胞苷)治疗,观察组在对照组基础上给予脾多肽注射液治疗.对比两组治疗前、后外周血T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平变化,并比
较临床疗效及毒副反应发生情况.结果:对照组治疗前、后外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05);观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4 +/CD8+均明显高于治疗前及对照组治疗后(均P＜0.05),CD8+明显低于治疗前及对照组(均P＜0.05).两组临床疗效等级分布比较有明显差异(P＜
0.05),观察组治疗总有效率明显高于对照组(P＜0.05).观察组骨髓抑制及脏器损害
发生率均明显低于对照组(均P＜0.05).结论:脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方
案可明显改善老年AML患者机体免疫功能,并可明显提高临床疗效,降低骨髓抑制
及脏器功能损害发生率.
【期刊名称】《广西医科大学学报》
【年(卷),期】2019(036)007
【总页数】5页(P1167-1171)
【关键词】脾多肽注射液;粒细胞集落刺激因子;预激方案;急性髓系白血病
【作者】江彬彬
【作者单位】安徽医科大学附属巢湖医院,巢湖238000
【正文语种】中文
【中图分类】R733.7
急性髓系白血病(AML)是造血系统髓系原始细胞的恶性增生性疾病，多见于老年人(除M3型外)，且早期病死率较高[1]。

临床治疗AML以先诱导化疗为主，待缓解后再进行巩固、强化治疗。

传统预激方案对治疗老年AML具有较好临床疗效，但其可引起严重不良反应[2]。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)半程预激方案是由G-CSF、阿克拉霉素及小剂量阿糖胞苷组成的化疗方案，其中阿糖胞苷及G-CSF使用时间均缩短一半，不良反应发生减少，安全性相对提高，但其临床疗效尚有上升空间[3]。

脾多肽注射液是提取于健康小牛脾脏的一种无菌水溶液，具有双向调节机体免疫功能的作用，有研究显示，将脾多肽注射液用于原发性免疫性血小板减少症，疗效确切[4]。

但目前关于脾多肽注射液联合G-CSF 半程预激方案治疗AML 尚未有明确报道，鉴于此，本研究予老年AML患者脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案，观察应用效果，以期为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年1月至2018年4月安徽医科大学附属巢湖医院收治的老年AML患者60例，病例纳入标准：年龄≥60岁，均符合《血液病诊断及疗效标准》中关于AML的诊断标准[6]，经骨髓穿刺及骨髓病理活检确诊，初次发病，患者或家属均知情同意且自愿参与。

排除标准：伴骨髓纤维化、血友病等其他血液系统病，伴严重心肺肝肾脏器疾病者，伴其他肿瘤者，药物过敏或不能耐受者，伴全身感染者，伴严重脑血管疾病者，精神异常者，既往有贫血史及免疫相关性疾病者。

采用随机
数字表法将研究对象分为观察组及对照组，每组30例。

对照组中男16例，女14例；年龄60～87岁，平均(75.62±10.21)岁；英法美协作组(FAB)分型[5]：M0 6例，M1 3例，M2 5例，M3 3例，M4 6例，M5 4例，M6 2例，M7 1例；白细胞计数2.0×109/L～30.0×109/L，平均(19.32±4.36)×109/L；中性粒细胞绝对值1.0×109/L～10.9×109/L，平均(5.25±1.02)×109/L；骨髓原始细胞30%～92%，平均(66.25±18.32)%；骨髓异常增生综合征病史5例。

观察组中男18例，女12例；年龄61～89岁，平均(76.08±10.79)岁；FAB分型：M0 5例，M1 4例，M2 3例，M3 4例，M4 5例，M5 6例，M6 1例，M7 2例；白细胞计数1.0×109/L～29.0×109/L，平均(19.01±4.26)×109/L；中性粒细胞绝对值
0.9×109/L～10.0×109/L，平均(5.19±1.01)×109/L；骨髓原始细胞32%～91%，平均(65.73±17.48)%；骨髓异常增生综合征病史7例。

两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

所有患者均签署知情同意书，且经本院医院伦
理委员会批准。

1.2 方法
两组患者均住普通病房，但加强消毒隔离，且各项操作严格遵循无菌要求；定期检查心肝肾功能，给予营养心肌、保肝护胃、止呕等支持治疗；用碳酸氢钠溶液漱口以保持口腔卫生；对各系统并发疾患给予积极处理，维持水电解质平衡，加强营养支持；发生感染后应用广谱抗生素；定期检查血常规，当血红蛋白(HB)<60 g/L
或血小板计数<20×109/L时，予以成分输血。

1.2.1 对照组对照组给予G-CSF半程预激方案：连续第1～7天，皮下注射G-CSF(齐鲁制药有限公司，国药准字S1*******，100 μg/支)200 μg/m2(若外周
血白细胞计数>20×109/L，则暂停使用，待回落后继续使用)，每24 h 1次，首
次应用在化疗前12 h；连续第3～6 d，静脉注射阿克拉霉素(扬州奥赛康药业有
限公司，国药准字H20060196，20 mg/瓶)20 mg/m2，每48 h 1次；连续第
3～9天，皮下注射阿糖胞苷(浙江海正药业有限公司，国药准字H20054695，0.1 g/支)10 mg/m2，每12 h 1次。

疗程间歇14 d，共治疗3个疗程。

1.2.2 观察组观察组在对照组的基础上另给予脾多肽注射液治疗：在第1～7天，
将6 mL的脾多肽注射液(吉林丰生制药有限公司，国药准字H22026497，2
mL×6支/盒)溶入0.9%氯化钠注射液中(250 mL)进行静脉滴注，每24 h 1次；疗程间歇14 d，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标
1.3.1 外周血T淋巴细胞水平变化情况分别于治疗前、后，采集空腹外周静脉血4 mL，抗凝，分离细胞，染色标记有核细胞，溶血，离心10 min(3 000 r/min)，
弃上清，PBS冲洗2次，上机(流式细胞仪)，采用Cellquest软件分析数据，测出CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。

1.3.2 临床疗效根据《血液病诊断及疗效标准》，将其分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)，其中CR：临床症状及体征消失，外周血HB≥100 g/L，血小板≥100×109/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，白细胞分类未见白血病细胞，Ⅰ型及Ⅱ型骨髓原始粒细胞≤5%或原始单核细胞+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≤5%，巨核细胞及红细胞系列正常，无髓外白血病；PR：Ⅰ型及Ⅱ
型骨髓原始粒细胞(或原单+幼单或原淋+幼淋)>5%且≤20%；或血象、临床症状
中有1项未达到CR标准；NR：血象、骨髓象、临床症状3项均未达到CR标准；总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.3.3 毒副反应发生情况观察治疗期间胃肠道反应、骨髓抑制、感染、重要脏器损害、口腔黏膜炎及脱发等发生情况。

1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组均数比较采用t检验；计数资料以频数或百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验或
Fisher精确概率法；等级计数资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组外周血T淋巴细胞变化情况比较
对照组治疗前、后外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于治疗前及对照组治疗后，CD8+明显低于治疗前及对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组外周血T淋巴细胞变化情况对比组别nCD3+/%CD4+/%治疗前治疗后
治疗前治疗后观察组3057.24±6.7261.26±6.31a35.46±5.1940.36±5.47a对照
组
3056.95±7.0157.33±6.4835.61±5.2334.97±5.68t0.1642.3800.1123.744P0.87 10.0210.9120.000组别nCD8+/%CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后观察
组3028.15±4.2925.33±4.28a1.26±0.251.59±0.31a对照组
3028.43±4.1427.65±4.331.25±0.221.26±0.27t0.2572.0870.1644.397P0.7980 .0410.8700.000
与本组治疗前相比，aP<0.05。

2.2 两组临床疗效比较
两组临床疗效等级分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗总有效率明
显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组毒副反应发生情况比较
观察组胃肠道症状、感染、口腔黏膜炎及脱发的发生率与对照组相比均无明显差异(P>0.05)，骨髓抑制及脏器损害发生率均明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]组别nCRPRNR总有效率观察组
3013(43.33)8(26.67)9(30.00)21(70.00)对照组
308(26.67)4(13.33)18(60.00)12(40.00)Z/χ2校正值4.7134.310P0.0320.038
表3 两组毒副反应发生情况比较[n(%)]组别n胃肠道症状骨髓抑制感染脏器损害
口腔黏膜炎脱发观察组3015(50.00)2(6.67)10(33.33)3(10.00)4(13.33)6(20.00)
对照组3012(40.00)9(30.00)8(26.67)11(36.67)2(6.67)5(16.67)χ2校正值
0.6064.0070.3174.5650.7410.111P0.4360.0450.5730.0330.3890.739
3 讨论
AML是一个高度异质性疾病群，其多与电离辐射、化学物质(染发剂、油漆、苯)、细胞毒药物(氯霉素、磺胺类)、病毒感染及遗传因素等有关[7-8]。

老年AML患者个体情况较差，免疫功能低下，化疗过程中易出现感染、出血及脏器功能衰竭等，且部分患者骨髓增生减低，原发性耐药率相对较高，影响预后[9-10]。

G-CSF半
程预激方案治疗老年AML患者虽然疗效明显，但尚未达到理想状态，因此，需积极探索更加高效的老年AML化疗方案，以促进患者病情改善，减少不良反应，提高临床效果。

本研究结果发现，对照组治疗前、后外周血CD3+、CD4+、CD8+及
CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于治疗前及对照组治疗后(均P<0.05)，观察组治疗后
CD8+明显低于治疗前及对照组(P<0.05)，提示脾多肽注射液联合G-CSF半程预
激方案可明显改善老年AML患者机体免疫功能。

CD3+、CD4+及CD4+/CD8+
均反应机体免疫功能，CD8+与CD4+稳态维持机体正常免疫应答。

G-CSF半程预激方案中G-CSF是细胞生长因子，可促进造血细胞增殖、分化及活化，增加外周
血T淋巴细胞，并能维持T细胞的比例平衡，有利于增强免疫功能[11-12]。

有研究表明，脾多肽注射液可明显升高直肠癌患者CD3+及CD4+水平[13]。

脾多肽注射液是由健康小牛脾脏提取物制成的相对小分子量的多肽、游离氨基酸、核酸及总糖的无菌水溶液，能够促使脾脏及胸腺增重，刺激淋巴细胞增殖，其能够纠正机体免疫功能紊乱，具有增强及激活非特异性免疫功能的功用[14]。

本研究中，将脾多
肽注射液与G-CSF半程预激方案联合应用，其中脾多肽注射液可促进T细胞成熟，并可促使未致敏的淋巴细胞激活成为致敏的淋巴细胞，进而提高机体细胞免疫功能，减轻G-CSF半程预激方案中其他化疗药对机体的免疫损害[15]。

因此，脾多肽注
射液联合G-CSF半程预激方案可有效改善老年AML患者机体免疫功能。

本文结果还发现，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，提示脾多肽注射液
联合G-CSF半程预激方案可明显提高老年AML患者临床疗效。

G-CSF半程预激
方案中的G-CSF、阿克拉霉素及阿糖胞苷均可干扰白血病细胞合成，加速癌细胞
凋亡，且G-CSF、阿克拉霉素及阿糖胞苷联合应用时，G-CSF可提高患者对阿克
拉霉素及阿糖胞苷药物的敏感性，增强细胞毒作用，从而增加促细胞凋亡作用[16-17]。

在此基础上，另给予脾多肽注射液治疗，其可非毒性的抑制肿瘤细胞糖酵解，减少其能量来源，造成代谢障碍，使G0、G1期肿瘤细胞停止增殖及分裂，发挥
抗肿瘤作用，此外，脾多肽注射液还可诱导干扰素生成，提高自然杀伤细胞的毒活性，调节巨噬细胞功能，从而增强抗肿瘤效果，另脾多肽增强机体免疫功能，提高患者抵抗肿瘤的能力及对化疗的敏感性，进一步增加对肿瘤的杀伤[18-19]。

因此，脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案可显著提高老年AML患者治疗效果。

此外，本研究结果还发现，观察组骨髓抑制及脏器损害发生率均明显低于对照组(均P<0.05)，而观察组胃肠道症状、感染、口腔黏膜炎及脱发的发生率与对照组
相比均无明显差异(均P>0.05)，提示脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案可明显减少老年AML患者不良反应发生。

脾多肽注射液可刺激骨髓细胞增殖，促进白细胞大量产生，提高骨髓造血功能，从而可减少因化疗引起的骨髓抑制；另脾多肽注射液具有一定的保肝效果，能够缓解化疗药对肝脏的毒性作用，减少脏器损害[20]。

因此，脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案可减少老年AML患者不良反应发生。

综上，脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案应用于老年AML患者可明显改善
机体免疫功能，提高临床疗效，并可显著减轻骨髓抑制及减少脏器功能损害，值得临床推广应用。

但本研究病例较少，后续需加大样本量，进一步探讨脾多肽注射液联合G-CSF半程预激方案在老年AML患者中的作用。

参考文献：
【相关文献】
[1] TAKAHASHI K,KANTARJIAN H,GARCIA-MANERO G,et al.Clofarabine plus low-dose cytarabine is as effective as and less toxic than intensive chemotherapy in elderly aml patients[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2016,16(3):163-168.
[2] 黄昭前,姚红霞,林丽娥.HAG方案与中药联合使用对老年急性髓系白血病的有效性评价[J].中华中医药学刊,2016,34(2):390-392.
[3] 朱俊锋,郭峰,李佳佳,等.地西他滨联合半程预激方案诱导缓解治疗老年急性髓系白血病患者的疗效与安全性[J].中华老年医学杂志,2017,36(7):777-779.
[4] 袁叶,韩俊莉,刘宁.脾多肽注射液治疗原发性免疫性血小板减少症的临床疗效观察[J].中国现代应用药学,2016,33(6):815-817.
[5] 阮长耿.现代血液病诊断治疗学[M].合肥：安徽科学技术出版社,2007:30-33.
[6] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:45-46.
[7] OMATSU T,UDAKA K,SHIBATA H,et al.Azacitidine treatment for acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes during peritoneal dialysis[J].Rinsho Ketsueki,2017,58(12):2369-2374.
[8] 陈亨,蒋元强,沈云峰,等.诱导疗法对急性髓系白血病患者临床疗效及生活质量的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2016,23(11):1328-1330.
[9] ATALAY F,ATESOGLU EB.Low dose cytosine arabinoside and azacitidine combination in elderly patients with acute myeloid leukemia and refractory anemia with excess blasts (MDS-RAEB2).[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2016,32(1):46-53.
[10] 陈吉藩,杜欣,翁建宇,等.老年急性髓系白血病的诱导缓解化疗疗效和预后因素分析[J].广东医学,2016,37(16):2437-2440.
[11] 张明丽,和云,胡爱党,等.脱氧核苷酸与G-CSF联合干预骨髓抑制多中心临床试验[J].陕西医学杂志,2015,44(3):294-297.
[12] KONUMA T,KATO S,ISHII H,et al.Long-term outcomes of granulocyte colony-stimulating factor-combined conditioning in allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation from HLA-identical family donors for myeloid malignancies[J].Leuk Res,2015,39(6):625-631.
[13] 金云刚,周盛元,陈川.脾多肽注射液对直肠癌患者免疫功能及炎症反应的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2017,24(11):1360-1364.
[14] 武晓红,张丽姣,苏文.脾多肽注射液联合TC方案治疗卵巢癌的临床观察[J].中国药物与临
床,2016,16(2):252-254.
[15] 陆晓,詹靓靓,刘雅恬.脾多肽对非小细胞肺癌患者采用同步放化疗后的不良反应及免疫功能的影响[J].贵州医药,2017,41(6):620-622.
[16] 康思静,王婷婷,高然,等.地西他滨联合小剂量CAG治疗老年急性髓系白血病疗效研究[J].中国实用内科杂志,2016,36(5):406-407.
[17] 朱丽丹,张曦,冯一梅,等.依托泊苷联合G-CSF、低剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素治疗初诊老年急性髓系白血病的临床研究[J].中国输血杂志,2016,29(10):1099-1101.
[18] 苗栓林,李伟,李仁栓,等.序贯化放疗联合脾多肽注射液治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2018,26(2):201-204.
[19] 张竣,闫涛,徐静,等.宫颈癌术后脾多肽注射液联合化疗的临床疗效观察[J].现代肿瘤医
学,2017,25(21):3494-3496.
[20] 韩华,魏强,邱刚,等.脾多肽注射液对宫颈癌新辅助化疗患者免疫功能影响及临床疗效观察[J].河北医科大学学报,2016,37(12):1424-1427.。