2018年Pharmacology Chapter 18颜光美药理学 抗精神失常药-文档资料

氯丙嗪与DA能神经元
DA能神经元并不只存在于边缘系统，如多 巴胺 D2样受体也分布在黑纹状体系统（锥体 外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因 子处）。因此DA受体拮抗剂chlorpromazine虽可 改善精神分裂症，但长期应用也可导致锥体外系 运动障碍和内分泌改变（如催乳素的释放）。同 时，chlorpromazine也可以阻断与治疗作用有关 的5-HT受体。尽管chlorpromazine选择性较低， 但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前 在临床治疗中发挥着巨大的作用。
2．锥体外系不良反应：
(1) 帕金森综合征 （tardive dyskinesia，TD） (2) 急性肌张力障碍（parkinsonism） (3) 静坐不能（akathisia） (4) 迟发性运动障碍（acute dystonia）
（1）～（3）为DAR阻断引起Ach能神经功能亢进所 致，用苯海索防治
1. 抗精神病作用 chlorpromazine对中枢神 经系统有较强的抑制作用，也称神经安定 作用（neuroleptic effect）。精神分裂症患 者 服 用 chlorpromazine 后 则 显 现 良 好 的 抗 精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态， 大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想 等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智 ，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至 可以使之加剧。
或倒置），此时应立即对症治疗。
药物相互作用与禁忌症
Chlorpromazine可以增强其他一些药物作 用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药 等，联合使用时注意调整剂量。
中毒：口服1～2 g：昏睡、休克 处理：对症治疗，但不能用肾上腺素 禁忌症
者、肝功能↓↓↓者 慎用：冠心病者、老人
其他吩噻嗪类药物
2．镇吐作用
强大，对各种呕吐有效（对晕动病呕 吐无效），对顽固呃逆有效。
机制：小量抑制延脑催吐化学感受区 大量抑制呕吐中枢
3. 对体温调节的作用
Chlorpromazine对下丘脑体温调节中
枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，
chlorpromazine不但降低发热机体的体温，
也能降低正常体温。
antidepressant drugs
All clinically useful (also called thymoleptics) either directly or indirectly potentiate the actions of norepinephrine and/or serotonin in the brain. According to their chemical structures, antidepressant drugs are classified as tricyclic or polycyclic antidepressants, and others.
抑制体温调节中枢→体温调节失灵→体温随环
境温度变化而升降
氯丙嗪
解热止痛药
解热
+
+
降低正常体温 +
(二) 对植物神经系统的作用
Chlorpromazine 能 阻 断 肾 上 腺 素α受体和M胆碱受体。阻断α受体 可致血管扩张、血压下降，但由于连 续用药可产生耐受性，且有较多副作 用，故不适合于高血压的治疗；阻断 M胆碱受体作用较弱，引起口干、便 秘、视力模糊。
第一节 抗精神病药
抗精神病药主要用于治疗精神分裂 症（schizophrenia）及其他精神失常的 躁狂症状。
抗精神病药也称作神经安定药（ neuroleptic drugs）, 主要用于治疗精神 分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有 效。这类药物大多是强效多巴胺受体拮 抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数 药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和 运动障碍等不良反应。
抗精神病药→阻断中脑边缘系统及中脑-皮 质通路的DA２受体→抗精神病
2. 镇吐作用
Chlorpromazine有较强的镇吐作用。小剂量时 即可对抗DA受体激动剂去水吗啡(apomorphine)引 起的呕吐反应，这是其阻断了延脑第四脑室底部的 催吐化学感受区的D2受体的结果。
大剂量的chlorpromazine直接抑制呕吐中枢。 但是，chlorpromazine不能对抗前庭刺激引起的呕 吐。chlorpromazine也可治疗顽固性呃逆，其机制 是chlorpromazine抑制位于延脑与催吐化学感受区 旁的呃逆的中枢调节部位。
抗精神分裂症药分类
根据化学结构，将抗精神分裂症药 分为四类：
吩噻嗪类（phenothiazines） 硫杂蒽类（thioxanthenes） 丁酰苯类（butyrophenones） 其他 这些抗精神病药大多具有相似的药理作 用及其作用机制。
一、 吩噻嗪类
氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类药 物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神病药 物。
4．结节——漏斗DA通路 主要功能：调节某些激素的释放 阻断：催乳素分泌↑、促性腺激素、糖皮质激素、生长激素 分泌↓
药理作用与应用：
1．安定、抗精神病作用 动物：自发活动↓，易诱导入睡，易唤醒，
大量也不麻醉，能驯服猴子 人：安静，表情淡漠，对周围事物不感兴趣 神经分裂患者：控制兴奋狂躁，消除幻觉、 妄想，减轻思维障碍，恢复理智、安定情绪
抗精神病作用机制
DA是中枢神经系统内一种重要的 神经递质，参与人类神经精神活动的 调节，其功能紊乱(亢进或减弱）均可 导致严重的神经精神疾病。
脑内DA能神经系统及功能、DA 受体及其亚型和精神分裂的DA假说。
(1) 脑内DA神经系统及其功能
人类中枢DA通路可分为4个系统 ①黑质-纹状体系统 是锥体外系运动功能的高级中 枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森 症。反之，系统的功能亢进时，则出现多动症。 ②中脑-边缘系统 ③中脑-皮质系统 中脑-边缘系统和中脑-皮质系统 主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应 ，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理 能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个 DA系功能失调（亢进）密切相关。 ④结节-漏斗系统 主要调控垂体激素的分泌。
Mechanism of antidepressants
The tricyclic and polycyclic antidepressants manage depression by blocking the uptake of norepinephrine and serotonin into the neuron. The prototypical drug in this group is imipramine.
临床应用
1. 精神分裂症 主要用于治疗具有精神病性症 状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症 、刻板症等）的各种精神病，特别是急性发作 和具有明显阳性症状的精神分裂症患者。 2. 呕吐和顽固性呃逆。 3. 低温麻醉与人工冬眠 人工冬眠多用于严重 创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及 甲状腺危象等病症的辅助治疗。
脑内DA能神经
1．中脑边缘系统通路 主要功能：与觉醒、记忆、情绪、动机行为有关 阻断：缓解精神症状
2．中脑皮质DA通路 主要功能：与认知、交往、应激反应有关 阻断：缓解精神症状 过度阻断：可能产生静坐不能
3．黑质——纹状体DA通路 主要功能：主管锥体外系运动功能 过度阻断：帕金森综合征等锥体外系症状
奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪：见表18-1 其他类药物 氯普噻吨（Chlorprothixene）：又名泰尔登（
氯丙嗪 chlorpromazine Chlorpromazine又名冬眠灵（wintermine ），主要阻断脑内边缘系统多巴胺（dopamine ，DA）受体，这是其抗精神病作用的主要机 制。Chlorpromazine也能阻断肾上腺素受体 和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，也是其 长期应用产生严重不良反应的基础。
，自理生活 适应证：精神分裂症、躁狂症
抗精神病机制
目前认为chlorpromazine等吩噻嗪类药物主 要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的 D2样受体而发挥疗效的。
但是，由于chlorpromazine对这两个通路和 黑质-纹状体通路的D2样受体的亲和力几无差异 ，因此，在长期应用chlorpromazine的患者中， 锥体外系反应的发生率较高。
其他不良反应
6. 心血管和内分泌系统反应 直立性低血压， 持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、 高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用 药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌 乳、月经停止、抑制儿童生长等。 7. 急性中毒 一次吞服大剂量chlorpromazine后 ，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至 休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心 电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平
人工冬眠
人工冬眠Ⅰ号合剂： 氯丙嗪＋异丙嗪＋哌替啶
用于：严重创伤、感染性休克、高 热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象 等病症的辅助治疗。
不良反应
1. 常见不良反应 M 样抗胆碱能症状：视力模糊、少汗、口干、 便秘、排尿困难等 α受体阻断症状：鼻塞、直立性BP↓、心率↑ 结节漏斗系统 D2 受体阻断症状：乳房肿大、 闭经、性功能↓、生长缓慢、体重增加 其他：嗜睡、无力、头晕、皮疹、肝损害，偶 有粒细胞↓等
根据其临床用途分为
抗精神病药物（antipsychotic drugs） 或神经安定剂（neuroleptics）
抗躁狂症药物（antimanic drugs） 抗抑郁症药物（antidepressants） 抗焦虑症药物（antianxiolytics）
Chlorpromazine
Chlorpromazine is the prototype of the neuroleptic agents. Depression is a disease with the symptoms of intense feelings of sadness, hopelessness, despair, and the inability to experience pleasure in usual activities. It is different from schizophrenia.
DA受体分型
D1型：激活D1型受体→经Gs蛋白激活Ac酶 + AMP→cAMP↑ 激动外周D1受体：心肌收缩↑、血管舒张 激动中枢D1受体：作用复杂，也可能与精神 病发病有关
D2型：激活D2型受体→经Gi蛋白抑制Ac酶 cAMP生成↓ 开放钾通道 激动中枢D2受体→精神失常
药理作用及机制
（一）对中枢神经系统的作用
（4）为长期阻断DAR导致DAR↑所引起
其他不良反应
3. 药源性精神异常 chlorpromazine本身可以引起精神 异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消 极、抑郁。
4.
少数患者用药过程中出现局部或全身
抽搐，
，
发生，应慎用，
。
5. 过敏反应 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患 者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血 性贫血和再生障碍性贫血等。
The selective serotoninreuptake inhibitors
The selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRI) are a new class of chemically unique antidepressant drugs that specifically inhibit serotonin reuptake, contrasting with the relatively nonselectively inhibition of monoamine uptake that is typical of the tricyclic antidepressants. The SSRIs cause fewer anticholinergic effects and lower cardiotoxity than do tricyclic antidepressants.