溶酶体贮积症的分子生物学机制

［ 摘 要］ 溶酶体贮积症（ ＬＳＤ） 是一类遗传性代谢病， 由于溶酶体内的酶、 激活蛋白、 转运蛋白或溶酶体蛋白加工 校正酶的缺乏， 引起溶酶体功能缺陷， 代谢物不能被有效地消化和转运， 在溶酶体中过度贮积所导致的疾病。溶酶 体贮积症有 ５０ 多种， 临床表现从无明显症状到多器官衰竭甚至早年夭折， 病变呈多系统性， 表型呈多样性， 因而容 易被误诊或漏诊。本文综述近年来对溶酶体贮积症的研究进展、 溶酶体贮积症的分类及其临床表型特征， 并对糖 原贮积病Ⅱ型、 唾液酸贮积症、 粘多糖贮积病的分子生物学机制进行了探讨。 ［ 关键词］ 溶酶体贮积症； 遗传性代谢病； 糖原贮积病； 唾液酸贮积症； 粘多糖病 ［ 中图分类号］ Ｒ３１８． １４ ［ 文献标志码］ Ａ ［ 文章编号］ １０００ － ９９６５ （ ２０１３ ） ０４ － ０３５９ － ０８
第 ３４ 卷 第 ４ 期 ２０１３ 年 ８ 月
暨南大学学报（ 医学版）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ． ３４ Ｎｏ． ４ Ａｕｇ． ２０１３
溶酶体贮积症的分子生物学机制
刘 誉， 吴彬彬， 伍小华， 朱晓杨， 刘 敏
（ 暨南大学 医学院 生化教研Baidu Nhomakorabea，广东 广州 ５ １０６３２ ）
［ Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ ＬＳＤ）ａｒｅ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍａｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｅｎｚｙｍｅｓ，ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ｏｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ． Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５０ ｋｎｏｗｎ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ， ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｍａｙ ｖａｒｙ ｆｒｏｍ ｎｏ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｔｏ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｒ ｅｖｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｅａｒｌｙ ａｇｅｓ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｒｅ ｕｓｕａｌｌｙ ｍｕｌｔｉ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ， ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ａ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ，ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｒｅ ｏｆｔｅｎ ｍｉｓｄｉａｇ ｎｏｓｅｄ ｆｏｒ ｏｔｈｅｒｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ ｓ ｄｉｓ ｅａｓｅ ， ｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ． ［ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ； ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ； ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ； ｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ； ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ 溶酶体（ ｌｙｓｏｓｏｍｅ ） 广泛存在于动物和原生动物 细胞中， 有 ４０ 多种不同的水解酶， 在摄入的外来物 质的消化、 细胞自身衰老细胞器的清除以及细胞的 自溶过程中起着重要的作用。一般将溶酶体分为初 级溶酶体和次级溶酶体两类： 初级溶酶体是由高尔 基体以小泡形式分泌到细胞浆而成。初级溶酶体与 胞内体融合后， 成为次级溶酶体， 其中的酶类可将次 级溶酶体内的蛋白质、 多糖、 核酸、 脂类等大分子水
［ 收稿日期］ ２０１３ － ０２ － ０２ ［ 基金项目］ 广州市科技计划项目（ ２０１０Ｙ１ － Ｃ８７ １ ） ［ 作者简介］ 刘 誉（ １９５７ － ） ， 男， 教授， 博士， 研究方向： 医学分子生物学， Ｔｅｌ： ０２０ － ８５２２８３９５ ；Ｅ ｍａｉｌ ：ｘｙｕｌｉｕ０５ ＠１２６． ｃｏｍ．
Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
ＬＩＵ Ｙｕ ， ＷＵ Ｂｉｎｂｉｎ ， ＷＵ Ｘｉａｏｈｕａ ， ＺＨＵ Ｘｉａｏｙａｎｇ， ＬＩＵ Ｍ ｉｎ
（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ，Ｊｉｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５ １０６３２ ，Ｃｈｉｎａ）
５］ 将溶酶体贮积症分为 ５ 类： 多 最近 Ｍ ｕｒｔｈｙ 等［
， 并且在某一特定群
体中可能存在某种溶酶体储积症的高发病率现象， 例如， ＧＭ ２ 神经节苷脂累积病 Ⅰ 型 （ Ｔａｙ Ｓａｃｈｓ 病） 在 Ａｓｈｋｅｎａｚｉ 犹太人中的发病率较高
［ ３］
糖降解缺陷、 脂类降解缺陷、 蛋白质降解缺陷、 溶酶 体膜转运缺陷和溶酶体运输缺陷。这种分类比较简 单明了， 但尚未被普遍采用。部分溶酶体贮积症及 其基因定位（ 表 １） 。
， 但粘多糖
病 ＩＨ 型（ Ｈｕｒｌｅｒ 病） 在以色列人中的发病率较低。
１ 溶酶体贮积症分类
根据缺陷的蛋白质或贮积物种类， 传统方法将 溶酶体贮积症分为 ７ 类
［ ４］
２ 糖原贮积病 ＩＩ 型的分子机制
糖原贮积病是由于糖原代谢相关酶的缺乏所 致， 常见的有 １２ 型， 其中糖原贮积病 Ⅱ 型又属于溶 酶体贮积症， 病因是溶酶体内 α 葡萄糖苷酶缺乏， 又称为庞普病 （ Ｐｏｍｐｅ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ） ， 最早由荷兰病理 学家 Ｐｏｍｐｅ 于 １９３２ 年记载， 患者是 ７ 月龄婴儿， 因 心肌肥大突然死亡。 １９５４ 年 Ｃｏｒｉ 将该病命名为糖 原贮积病 Ａ Ⅱ 型， 在已发现的 １２ 种糖原贮积病中， 庞普病是最严重的一种。 １９６３ 年 Ｈｅｒｓ 证实该病与 溶酶体 α １， ４ 葡萄糖苷酶缺乏有关， 此后相继在其 他较大年龄患者中发现不同的亚型， 因而庞普病又 可分为婴儿型、 青少年型与成年型， 而后两种统称为 迟 发型（ ｌａｔｅ ｏｎｓｅｔ ｆｏｒｍ ） 。 婴 儿 型 多 在３ ～ ６ 个月内
［ １－ ２］
酶缺陷所致， 主要有糖原贮积病 Ⅱ 型， 又称为 Ｐｏｍｐｅ 病。 （ ４） 神经鞘脂分解代谢缺陷： 因溶酶体内神经 鞘脂分解代谢相关酶的缺乏所致， 包括酸性鞘磷脂 酶缺陷（ ａｃｉｄ ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ） ， 法布里病 （ Ｆａｂｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ） 、 法伯病（ Ｆａｒｂｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ） 、 高雪病 Ⅰ Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ Ⅰ 、 ＧＭ１ 神经节苷脂 Ⅲ型（ Ⅲ） 贮积病Ⅰ ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ ｔｙｐｅ Ⅰ 、 台 Ⅲ 型（ Ⅲ） 萨氏综合征Ⅰ Ｔａｙ Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ Ⅰ 、 Ⅲ 型（ Ⅲ） 桑德霍夫病（ Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｄｉｓｅａｓｅ ） 、 半乳糖神经酰胺脂 质贮积症（ Ｋｒａｂｂｅ ｄｉｓｅａｓｅ ） 、 异染性脑白质营养不良 ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｔｙｐｅ Ⅰ 。 Ⅰ Ⅲ型（ Ⅲ） （ ５） 胆固醇和胆固醇酯分解或转运代谢缺陷： 由于胆固醇酯水解酶或胆固醇结合蛋白缺陷所致， 例如神经蜡样质脂褐素沉着症 Ⅰ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅ Ⅳ 型（ ｒｏｉｄｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ ｔｙｐｅ Ⅰ 。 Ⅳ） （ ６） 多种溶酶体酶缺陷： 同时存在多种酶的缺 陷， 如半乳糖唾液酸贮积症（ ｇａｌａｃｔｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ ） 、 粘脂 贮积病Ⅱ ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓｔｙｐｅ Ⅱ 。 Ⅲ型（ Ⅲ） （ ７） 转运和运输缺陷： 由于代谢物在细胞内转 运障碍所致， 如胱氨酸病（ ｃｙｓｔｉｎｏｓｉｓ） 、 粘脂贮积病 Ⅳ 型（ ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ Ⅳ ） 、 婴儿型唾液酸贮积症（ ｉｎｆａｎ ｔｉｌｅ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ ， ＩＳＳＤ） 、 Ｓａｌｌａ 病。
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暨南大学学报（ 医学版）
第 ３４ 卷
解。少量不能被消化的物质残留在次级溶酶体中， 形成残留小体， 或被排出， 或被长期贮留在细胞内。 根据溶酶体作用物的来源不同， 次级溶酶体又分为 异种溶酶体和自噬溶酶体， 前者是细胞通过胞饮或 吞噬作用形成的吞噬体（ 如对病毒或细菌的摄入） ， 后者则是细胞自身的损伤或衰老细胞器（ 如线粒体 和内质网碎片等） 与初级溶酶体融合而成的自吞噬 体。溶酶体贮积症（ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＬＳ Ｄｓ） 是一种遗传性代谢病， 是由于溶酶体内的酶（ 主 要是酸性水解酶） 、 激活蛋白、 转运蛋白或溶酶体蛋 白加工校正酶的缺乏， 引起溶酶体功能缺陷， 代谢物 不能被有效地消化， 因而在组织细胞中贮积所导致 的疾病。溶酶体贮积症的症状最早在十九世纪 ８０ 年代被认识， 但由于当时溶酶体还没有被发现， 其发 病机制不明， 所以这种疾病以发现的医生名字命名。 到二 十 世 纪 ６０ 年 代， 溶 酶 体 及 其 功 能 被 发 现 后， Ｐｏｍｐｅ 病（ 糖原贮积病 Ⅱ 型） 成为第一个被阐明的 溶酶体贮积症， 随后有更多的溶酶体贮积症被发现， 迄今已确定的溶酶体储积症有 ５０ 多种， 除少数为 Ｘ 连锁隐性遗传外（ 如 Ｆａｂｒｙ 病） ， 大多数属常染色体 隐性遗传。虽然单一种溶酶体储积症的发病率很 低， 但总体而言， 溶酶体储积症是人类最常见的遗传 病之 一。据 估 计， 在出生的婴儿中约 １ ／ １ ５００ ～ １／ ７ ０００ 患有溶酶体贮积症
第 ４ 期
刘 誉， 等： 溶酶体贮积症的分子生物学机制 表 １ 部分溶酶体贮积症及其基因定位 Ｔａｂｌｅ １ ｌｉｓｔ ｏｆ ｓｏｍｅ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｌｏｃｉ
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命名 天冬氨酰糖胺尿症 胆固醇酯累积病 胱氨酸病 Ｆａｂｒｙ 病 Ｆａｒｂｅｒ 脂性肉芽肿 岩藻糖贮积症 半乳糖唾液酸贮积症Ⅰ， Ⅱ型 Ｇａｕｃｈｅｒ 病Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ型 Ｋｒａｂｂｅ 病 糖原贮积病Ⅱ型 ＧＭ１ 神经节苷脂累积病Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ型 ＧＭ ２ 神经节苷脂累积病Ⅰ型 ＧＭ ２ 神经节苷脂累积病Ⅱ型 ＧＭ ２ 神经节苷脂累积病 甘露糖贮积症Ⅰ， α Ⅱ型 甘露糖贮积症 β 异染性脑白质营养不良 粘脂贮积症Ⅰ（ 唾液酸贮积症Ⅱ型） 粘脂贮积症Ⅱ， Ⅲ型 粘脂贮积症Ⅲ Ｃ 型 粘脂贮积症Ⅴ型 粘多糖病Ⅰ型 粘多糖病Ⅱ型 粘多糖病ⅢＡ 型 粘多糖病Ⅲ Ｂ 型 粘多糖病Ⅲ Ｃ 型 粘多糖病Ⅲ Ｄ 型 粘多糖病Ⅳ Ａ 型 粘多糖病Ⅳ Ｂ 型 粘多糖病Ⅵ型 粘多糖病Ⅶ型 神经蜡样质脂褐素沉着症Ⅰ型 神经蜡样质脂褐素沉着症Ⅱ型 Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ 病 Ａ ，Ｂ 型 Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ 病 Ｃ１ 型 Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ Ｃ２ 型 致密性成骨不全症 Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ 病Ⅰ， Ⅱ型 Ｓａｌｌａ 病
：
（ １） 糖胺聚糖（ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ） 代谢缺陷： 又 称为 粘 多 糖 贮 积 症 （ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ，Ｍ ＰＳ ） ， 是由于溶酶体内参与糖胺聚糖分解代谢酶类的缺 陷， 造成糖胺聚糖降解不完全所引起的溶酶体贮积 病， 包括 Ｍ ＰＳ Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅳ、 Ⅵ、 Ⅶ。 （ ２） 糖蛋白中多糖部分的分解代谢缺陷： 由于 溶酶体内相关的多糖水解酶缺陷所致， 包括天冬氨 酰糖胺尿症（ ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｕｒｉａ ） 、 岩藻糖贮积症 （ ｆｕｃｏｓｉｄｏｓｉｓ） 、 甘露糖贮积症（ ｍａｎｎｏｓｉｄｏｓｉｓ） 等。 （ ３） 糖原分解缺陷： 由于溶酶体内糖原分解的