高迁移率蛋白1相关信号通路在肾脏疾病中的作用

高迁移率蛋白1相关信号通路在肾脏疾病中的作用
黄仁发;梁群卿;黄国东;向少伟;龙韵;赖虹伊;高玉;杜登攀(综述);吴金玉(审校)
【摘要】High mobility group box-1 protein(HGMB1) is a member of high mobility group box-1 pro-tein family that plays comprehensive physical roles such as genetic recombination in nucleus ,chromatin struc-ture stability,gene transcription regulation,cell repair,differentiation,which is the key of the cell and organ-ism survival.HGMB1-associated pathway, as late inflammatory mediators, plays an important role in the kideny diseases including ischemia-reperfusion injury,acute kidney injury,chronic kidney disease,and lupus nephritis.%高迁移率蛋白1（HMGB1）是高迁移率蛋白家族成员之一，其生理作用广泛，参与细胞核内DNA重组、染色质结构稳定、基因转录调控、细胞修复、分化等生命活动，是细胞及生物体存活的关键。

HMGB1相关信号通路作为晚期炎性介质信号，参与了缺血／再灌注损伤、急性肾损伤、慢性肾脏病、狼疮性肾炎等肾脏病。

【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)018
【总页数】5页(P3545-3549)
【关键词】肾脏疾病;高迁移率蛋白1;晚期炎症反应
【作者】黄仁发;梁群卿;黄国东;向少伟;龙韵;赖虹伊;高玉;杜登攀(综述);吴金玉(审校)
【作者单位】广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，南宁530011;广西中医药大
学附属瑞康医院健康体检中心，南宁530011;广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，南宁530011;广西中医药大学附属瑞康医院肾内科，南宁530011;广西中医
药大学附属瑞康医院肾内科，南宁530011;广西中医药大学，南宁530299;广西
中医药大学，南宁530299;广西中医药大学，南宁530299;广西中医药大学第一
附属医院肾内科，南宁 530023
【正文语种】中文
【中图分类】R34;R692
高迁移率蛋白1 (high mobility group box protein-1,HMGB1)是高迁移率蛋白
家族成员之一，进化上高度保守。

其生理作用广泛，参与细胞核内DNA重组、染色质结构稳定、基因转录调控、细胞修复、分化等生命活动，是细胞及生物体存活的关键[1-2]。

正常情况下，HMGB1主要存在于细胞核[3]。

然而当机体受缺血、
缺氧、炎症、坏死等刺激时，中性粒细胞、单核巨噬细胞、免疫细胞及固有细胞等可主动分泌HMGB1，或者通过坏死细胞的被动释放转移至细胞外，在炎症的放大及维持中起着至关重要的作用，为晚期炎症反应的标志物[4-5]。

目前的研究表明，HMGB1不仅参与了小肠、肝、心脏等器官的缺血/再灌注损伤，还参与了脓毒血
症的炎症过程以及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)等自身免疫疾病过程，在肿瘤的发生、发展和病毒感染中
也扮演着重要角色[6-11]。

研究表明，HMGB1相关信号通路在各种原发性及继发性肾脏病的发生和发展中起重要作用[1]。

现就其作用综述如下。

目前，关于HMGB1的细胞信号机制尚不明确。

研究表明，HMGB1通过与其配
体Toll样受体家族(Toll-like receptors,TLRs)部分成员和晚期糖基化终末产物受体(receptors of advanced glycosylation end products,RAGE)结合，促发下游的
晚期炎症级联反应信号，从而参与各种疾病的发生、发展[1]。

TLRs是一类相对保守的跨膜蛋白，广泛存在于人体的各种细胞及器官，如单核巨
噬细胞、中性粒细胞及心脏、肝脏、肾脏等。

目前，共发现13种TLR亚型，在肾缺血/再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)过程中介导组织损伤的主要
是TLR2和TLR4[12]。

其中，TLR4可以表达于包括肾小管上皮细胞和肺泡上皮细胞在内的多种细胞，其介导的信号转导包括髓样分化蛋白88(myeloid differential protein 88,MyD88)依赖性和非依赖性两条途径[13]。

MyD88是
Toll/白细胞介素(interleukin，IL)1受体家族和死亡结构域家族成员之一，一旦TLR与HMGB1结合即可发生二聚化，随后MyD88用其死亡结构域募集下游同
样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶-白细胞受体相关激酶1和2,并使其磷酸化，磷酸化的丝/苏氨酸蛋白激酶-白细胞受体相关激酶就能活化肿瘤坏死因子受体活化因子6，继而激活丝裂原蛋白激酶家族成员的p38、细胞外调节蛋白激酶信号通路(extracellular regulation protein kinase,ERK)和c-Jun氨基末端激酶等[14]。

而在RAGE信号途径中，RAGE与HMGB1的结合通过信号传递同样也活化了p38、ERK和c-Jun氨基末端激酶，后者最终都将活化最关键的前炎性因子——核因子
κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，它活化后即可转位至细胞核，促进IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、单核细胞趋化蛋白
1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)等炎性因子的转录，导致晚期炎症
瀑布级联反应的启动[15]。

2.1 急性肾损伤(acute kidney injury,AKI) 研究表明，炎症参与了AKI的发生、发展过程[16-17]。

中性粒细胞、单核细胞以及肾脏固有细胞(如肾小管上皮细胞)
产生的IL-6、TNF-α等属于早期炎性介质，可促使多器官功能障碍等严重疾病的
发生。

但这些炎性因子半衰期很短、代谢快，如TNF-α半衰期仅为17 min，在
临床干预前其致炎作用已难以阻断，故抗IL-6、TNF-α抗体临床应用效果不如实
验研究理想[18]。

而HMGB1的半衰期长，表达增高时间相对晚，留给临床医师
治疗的时间长，目前受到了广大肾脏疾病研究者的关注[19]。

Zakiyanov等[20]研究证实，AKI患者的血清HMGB1水平显著升高。

烧伤所致的AKI大鼠在热损伤8～72 h后即可检测到肾组织HMGB1信使RNA和蛋白的表达显著增加，且与血清尿素氮和肌酐水平呈正相关。

朱平等[21]研究证实，蜂蜇伤所致的AKI患者血清HMGB1水平明显升高。

而持续性肾脏替代治疗可通过抑制HMGB1/TLR4/NF-
κB信号通路活化，改善包括AKI在内的多器官功能障碍[22]。

IRI是AKI发病的关键病理生理机制之一。

研究显示，夹闭肾蒂60 min后恢复灌注，可以诱导肾小管上皮细胞、小管周围毛细血管、肾小球等易受到缺血损伤部位的HMGB1表达增加，而抗HMGB1抗体可以改善IRI相关的细胞凋亡及炎症[23]。

最近Wu等[24]研究证实，重组HMGB预处理野生型IRI大鼠，可以改善肾功能，减轻肾小管病理损伤，减少小管间质中性粒细胞及单核细胞的浸润，同时还能下调肾组织TLR4信使RNA和蛋白，以及HMGB1/TLR4信号通路下游细胞因子和化
学因子的表达，提示HMGB1/TLR4信号通路通过调控炎性因子参与了IRI。

张艳
霞和张建荣[25]研究也证实，小鼠肾脏IRI可以诱导血浆HMGB-1、IL-6、MCP-1、TNF-α水平升高，单核细胞表面配体TLR4的表达也上调，且与肾脏损害的高峰趋势相一致，提示肾脏IRI导致坏死的肾小管上皮细胞等释放HMGB-1继而激
活单核细胞的HMGB1/TLR4信号通路，使得单核细胞产生IL-6、MCP-1、TNF-α等大量的炎性因子，促使晚期炎症反应的发生。

关于HMGB-1/RAGE信号通路在AKI发病中的作用，目前文献报道较少。

Dessing等[26]研究表明，IRI可诱导
肾组织RAGE表达增加，但RAGE基因缺陷的大鼠并未影响IRI导致的组织损伤
和肾功能障碍。

而Hu等[27]研究表明，肾组织RAGE表达的下降与败血症诱发AKI导致的组织损伤的改善相关性，但败血症不可避免的存在IRI。

最近Liu等[28]研究发现，在出血性休克大鼠肾组织中HMGB1、RAGE、IL-1β和IL-18信使
RNA和蛋白的表达均上调，而通过其肠系膜淋巴液干预后，上述指标均明显下降，提示HMGB1/RAGE信号通路参与了缺血性AKI相关炎症的发生。

因此，有关RAGE信号途径在IRI中的作用尚不确定，需更多的研究来证实。

虽然单纯AKI的预后已经有了很大的改善，但AKI合并肺、肝等远隔多器官功能
障碍后病死率仍居高不下，因而成为肾脏疾病和重症监护领域的研究热点。

HMGB1相关信号通路介导的是晚期炎症反应，而不是早期炎症反应，且在肾肺交互导致的急性肺损伤中起关键作用，是AKI导致远隔器官损伤的重要信号机制[29]。

而其具体的信号机制目前尚不清楚。

深入研究HMGB1相关信号通路介导的晚期
炎症反应并将其作为治疗靶点，有望改善AKI的预后。

2.2 慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 多中心回顾性研究结果表明，CKD 3～5期患者的HMGB1蛋白表达显著升高，且与血清高敏C反应蛋白、TNF-α、IL-6呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关，提示HMGB1参与CKD的发生、发展，其机制可能与影响CKD患者的微炎症状态有关[30]。

另一研究表明，
非糖尿病CKD患者的血清HMGB1、AGE、可溶性RAGE水平显著升高，提示AGE/HMGB1-RAGE信号通路活化参与了CKD的发生、发展[31]。

研究显示，改善 C/EBP同源蛋白10缺陷的单侧输尿管梗阻大鼠，肾间质纤维化改善，其机制
可能与阻断HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路活化，继而减少IL-1β的产生，导致
IL-1β下游的ERK1/2和c-Jun转录活性降低有关[32]。

而Kim等[33]研究发现，糖尿病肾病大鼠肾小球和肾小管上皮细胞的HMGB1及其配体RAGE、NF-κB蛋
白表达增多，提示高糖诱导肾组织HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路活化参与了糖尿病肾病的发生和发展。

Leelahavanichkul等[34]探讨了CKD患者因脓毒血症诱发AKI后，CKD是否会影响患者的病死率以及其可能的信号机制。

他们将5/6肾切除模型作为进展性CKD模型，通过结扎和刺破盲肠造成CKD-脓毒血症模型。

结果发现，CKD的存在加重了脓毒血症诱发肾脏和肝脏组织的损伤、炎性因子的
释放和脾脏细胞的凋亡。

同时，CKD-脓毒血症模型组大鼠的HMGB1、血管内皮生长因子、TNF-α、IL-6表达水平高于单纯CKD组和单纯脓毒血症组大鼠，且抗HMGB1通过抑制HMGB1、血管内皮生长因子、TNF-α、IL-6的表达，发挥抗炎作用，改善肾脏和肝脏的损伤，显著降低了大鼠的病死率。

最近Ali等[35]研究表明，腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭大鼠模型中血和尿的HMGB1水平显著升高，而通过阿拉伯树胶处理后，大鼠血清尿素氮和肌酐、血和尿的HMGB1水平均显著降低，提示HMGB1水平可能为腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭生物标志物。

以上研究均表明，HMGB1相关信号通路通过调控炎性因子网络的表达，参与了CKD的发生和发展。

2.3 狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN) Yu等[36]观察了LN患者单核细胞表面全段RAGE、血清HMGB1、可溶性RAGE、内源性分泌型RAGE与晚期炎症反应的关系，结果发现LN患者全段RAGE表达上调之后，诱导了
HMGB1/DNA/RAGE信号通路活化，继而激活p38丝裂原激活蛋白激酶和NF-κB信号通路，介导参与了LN的晚期炎症反应及疾病的进展。

而李宏博等[37]探讨了HMGB1、TLR4和血管细胞黏附因子1与LN血脂异常的关系，发现LN患者存在HMGB1/TLR4信号介导的晚期炎症反应，并且可诱导单核细胞表面的血管细胞黏附因子1的表达，从而参与了血脂的异常及继发的动脉粥样硬化。

叶莉莉和徐星铭[11]研究发现，LN患者血清HMGB1水平与SLE疾病活动指数评分、24 h 尿蛋白定量、白细胞计数呈正相关，提示HMGB1/RAGE信号可能参与LN的发病过程，与疾病的病理变化有关。

付冰冰等[38]观察了外源性HMGB1对SLE 外周血单个核细胞自噬的影响，结果发现时间依赖性地引起SLE患者外周血单个核细胞中自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)的两个亚型LC3Ⅱ/Ⅰ表达上调，伴肾脏损害组比不伴肾脏损害组自噬水平的增加更为明显，提示HMGB1可以使SLE尤其是伴肾脏损害患
者外周血单个核细胞发生细胞自噬，从而参与SLE甚至LN的发生，表明HMGB1的单克隆抗体或细胞自噬调节剂可能成为SLE治疗的新靶点。

刘慧敏和张瑞芳[39]研究表明，LN患者血清中HMGB1的表达水平与外周血单核细胞表面TLR9的表达呈正相关，提示HMGB1和外周血单核细胞表面TLR9均参与了SLE病情的发
展过程，且其在SLE发病机制中可能具有协同作用。

2.4 中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害目前，有关HMGB1相关信号通路在中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害发病中的作用研究尚少。

Wang等[40]研究发现，HMGB1通过TLR-4和RAGE信号通路调控下游炎性因子的表达，参与血管炎的发病，并影响血管炎的活动。

另有研究观察了中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害患者血清HMGB1水平是否升高，他们检测了30例中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害患者的血清HMGB1水平，结果发现血管炎组患者
的HMGB1水平显著高于健康人群组，且其水平与血管炎的活动相关[41]。

而另
一个研究表明，大血管炎患者的血清HMGB1水平虽然在一定程度上受年龄和服
用他汀类的影响，但与血管炎的活动指标没有相关性[42]。

因此，有关HMGB1
相关信号通路在中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害发病中的作用不是很明确，需进一步探讨。

以上研究均表明，HMGB1相关信号通路作为晚期炎症反应的重要介质，通过调控各种下游炎性因子的转录，参与各种肾脏疾病的发生和发展。

目前，关于HMGB1相关信号通路在肾脏疾病中的作用的研究不多，也不够深入，且有关HMGB1相
关信号通路在AKI肾组织和肺组织的表达情况，以及是否通过调控IL-6、MCP-1、TNF-α的表达，继而影响肾和远隔器官肺组织水通道蛋白1的表达，从而影响
AKI和急性肺损伤的的发生、发展，也需要进一步研究，以期找到治疗AKI的新
靶点，进一步改善AKI的预后。

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