紫杉醇的药理作用与研究进展【优质PPT】

1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall） 首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中， Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很 高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中 含量极低，直到1971年，他们才同杜克大学的化学教授姆克法 尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成 份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇 （taxol）。
包括 1、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物 2、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质 3、分离纯化 红豆杉树皮粉碎，85%～95%酒精在35－55℃热回流浸提三次， 50－70℃真空减压浓缩，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇 含量1%氯仿膏，将紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅 拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱， TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量5～8%半成品，将半成品 加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中， 丙酮－石油醚梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量 20～25%半成品，用丙酮－石油醚系统结晶3～4次，抽滤，50℃真 空减压干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa压力层析分离， TLC检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤， 干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品。 去除胶质时，用高压硅胶层析柱层析，同时将紫杉烷化合物分 离为紫杉醇、三尖杉宁碱、7－表紫杉醇3部分。
1992年夏，第一波红豆杉树皮大战在云南省滇西北地区打响，大量商人涌 向林区收购红豆杉树皮。 1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。 1999年，红豆杉被我国列为国家一级珍稀濒危植物保护范围，地方政府开 始立项支持人工种植红豆杉。 2001年11月，中央电视台报道了云南的野生红豆杉遭到乱砍剥皮的命运， 甚至因此死亡。 2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植，国家林业局大力扶 持红豆杉产业，高校及科研单位陆续投入。同年12月，我国神舟四号飞船特别 搭载了红豆杉的种子，希望通过太空实验，能对红豆杉的种植上有所突破。 2005年中央再次发文，全国普查红豆杉资源，鼓励种植。 2008年，我国的红豆牌红豆杉通过严格检验，专家甚至称其为“神奇的健 康树、抗癌树”，于9月份移植到北京的中南海，走进了国家机关人员的办公 室、会议室和家庭。 迄今为止，美国仍然为紫杉醇的最大消费国。中国生产的紫杉醇为粉剂， 几乎全部出口到美国。需要特别说明的是，美国也有大量的野生红豆杉，但美 国法律允许从境外进口紫杉醇，却绝不允许在其国内砍伐、利用红豆杉。 由于发展中国家对红豆杉价值认识上和立法上的滞后，使得其国内的野生 红豆杉遭遇了一场浩劫。我国在2002年已开始有大量的科研投入、人工复育， 希望能让红豆杉不再哭泣。
临床研究上，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、 大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚, 保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具 有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2 和M期。 静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合 率89%～98%,紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随 胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。
1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变 态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反 应发生在用药后最初的10分钟。 2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降 低少见，一般发生在用药后8～10日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重 的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。 3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感 觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。 4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛： 发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。 5、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和 39%，一般为轻和中度。 6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。 7、脱发：发生率为80%。 8、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。
临床五年 11 班 2012302180214 2012302180217 2012302180222
朱震宇 韩家威 周科
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中文名称：紫杉醇 英文名称：Taxol 定义：从紫杉(Taxus Brevifolia)的 树皮中提出的一种化合物。是微 管的特异性稳定剂，可促进微管 的装配和保持微管稳定。
化学名称 : 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫 杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 分 子 式 : C47H51NO14 分 子 量 : 853.92 物理性质 : 白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶 于氯仿、丙酮等有机溶剂。
微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p) 亚单位构成的微管 二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白 二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二 者之间失去这种动态平衡， 诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致 细 胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增 殖，从而发挥抗肿瘤作用。 体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上， 尤其是结合到N端微管 蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的 微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配 的方向移动，增加微管 聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇 时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1:1的比例结合到微管上， 表明药物在微管 上只有一个结合部位。另外,紫杉醇抑制有丝分裂所 必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成， 导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。
当前，人类获得紫杉醇的方法有：1.天然提取. 2.人工合成. 3.半人工合成. 4.生物发 酵. 后三种方法大都停留在实验室阶段。 1．紫杉醇的生物合成 紫杉醇的分子式为：C47H51NO14是萜类环状结构的天然次生代谢物。主要由 紫杉烷环和侧链组成。关键是能否找到一两个关键酶的发现，并使得其基因纯化和 基因克隆。克隆红豆杉基因能否突破还有待于观察，不过人们已经找到的假想途径， 这些技术还处在实验室阶段。 2．紫杉醇的化学合成 根据研究及报道：从红豆杉植物中分离得到的10---去乙酰浆果赤霉素Ⅲ （巴 卡亭Ⅲ）。该物质经过四步化学过程可合成紫杉醇。为解决紫杉醇新来源途径，取 得重大进展。但化学合成从实质意义上说还没有取得彻底的突破，还不具备应用价 值。 3．紫杉醇微生物合成 STTERLE等从短叶红豆杉韧皮部分， 分离得到一种寄生真菌（taxo myces an dreanae）.可以在特定的培养基中产生紫杉醇及相关烃合物，但由于产量极低，所 以还不能在生产中得到应用。重组DNA技术可望提高紫杉醇的产量。 研究还发现：根是除树皮外紫杉醇含量最高的器官。人们利用发根农杆菌浸然 红豆杉植物外植体诱导生根。发根生长迅速，遗传性状稳定而受到重视。如能把寻 找合成紫杉醇或其类似衍生物，从微生物合成途径中，定向得到关键酶和克隆红豆 杉相关基因结合起来，可使这一方法得到突破。
关于紫杉醇的药理作用与研究进展今天就介绍到这 里，若你有兴趣，可以自己去了解更多相关信息。 最后，愿紫杉醇的合成方法早日突破，造福全人类。
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红豆杉是第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。 在元代 (1337年)，被誉为"江南第一风水村" 的郭洞家族部落，村民身健寿高， 平均寿命高达85岁以上，是著名的长寿村。他们生活的部落周围生长着茂密的红豆 杉树，郁郁葱葱高耸入云。 1965年11月，美国探险家在阿拉斯加海岸的一个小村落发现，村上有100多位百 岁以上的老人，年龄最大的116岁，全村没有人患过癌症、糖尿病、前列腺疾病、失 眠和高血压，是美国人均寿命最长的地方。众多科学家蜂拥而至研究发现，这个长 寿奇迹与该村周围的大片红豆杉林有关。 1971年，美国化学家在红豆杉中发现紫杉醇及其抗癌疗效之后，红豆杉顿时从 高级木材摇身一变为国际抗癌药物的最新焦点。后来，美国白宫、英国白金汉宫、 联合国总部都纷纷移植这一长寿树种。 1989年，美国科学家成功从红豆杉的茎皮中分离提取出了广谱抗癌药物—紫杉醇， 并在临床治疗获得了成功。这引起了世界范围的关注，也让原生地国家，尤其是在 我国出现了滥伐盗砍的热潮，短短数年，几乎让这项人类宝贵的医疗资源濒临绝种。 1992年美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇面世，美国国家食品与药物管理 局（FDA）正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等抗癌药物上市。该药从申 报到批准只用了5个月时间，创造了美国新药审批时间最短记录。紫杉醇的上市立即 使其成为全球性最热点的抗癌新药，也是癌症病人最后一线希望，药品产量远远不 能满足患者的需要。由其是对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功，治愈率达33%，有 效率75%.用美国肿瘤研究所（NEI）所长BRODER的话说：紫杉醇是继阿霉素、顺 铂之后十五年来，人类与各种癌症相抗争时，疗效最好、副作用最小的药物。