慢性粒细胞白血病的护理

CML的 t(9;22) 易位
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CML病程演变－－临床分期
周围血或骨髓原始细胞
慢性期
<10％
加速期
10％-20％
急变期
>20％
目前已将细胞遗传学的变化作为CML克隆 衍化的独立指标。
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慢粒分期
慢性期
持续时间 5-6年
加速期
6-9月
急变期
3-6个月
临床表现
慢性期
1.起病缓慢。早期常无任何症状。渐出 现乏力、低热、盗汗或多汗、消瘦等代 谢亢进的表现。
慢性粒细胞白血病
（Chronic Granulocytic Leukemia）
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概述
慢粒是一种起源于骨髓多能造血 干细胞的恶性增殖性疾病。其临床 特点是粒细胞显著增多、脾明显肿 大、绝大多数病例（90%以上）具 有慢粒的标记染色体—Ph染色体。 慢粒起病及发展较缓慢，大多死于 急性变。年发病率为0.36/10万
4.小剂量阿糖胞苷 15-30mg/m2.d IVD/IH，连用10天 常与干扰素合用 少数Ph′（＋）细胞↓,甚或转阴
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（二）生物治疗
α干扰素（IFN-α）
用法： 300-500万U IH 每周3-7次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量Ara-C、HHT合用
疗效： 血液学完全缓解（HCR):50-70% 细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。 对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状
伊马替尼 400mg 每日一次
结结论论
伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的 自然病程，预估长生存达到19年
CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量 400mg/天
当伊马替尼治疗疗效不佳时，可提升治疗剂量 到600-800mg/天或二代TKI治疗
伊马替尼足量持续治疗 是保证最佳治疗效果的关键
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CML 疾病分期与症 状
慢性期 (CP)
•没有达到诊断 AP 或 BC 的标 准 •多数病人能够恢 复正常生活
加速期 (AP)
➢原始细胞增多 ➢嗜碱细胞 ≥20% ➢持续血小板减 少 ➢感到身体不适。 可出 现贫血， 白细胞升高或者 下降，血小板下 降，脾肿大
急变期 (BC)
* 原始细胞明显增多 * 髓外浸润 * 会感觉疲劳、气短 。可出现出血、感 染、腹痛、骨痛等 。
在我国，CML占白血病病例 15~25%，仅次于ANLL和ALL，居 第三位； 本病好发于25~60岁之间，发病高峰 在40岁左右，可见于儿童； 无明显性别差异，起病缓慢。
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病因和发病机制
病因：见总论。
发病机制:
Ph染色体 t (9；22)(q34；q11)，形 成 abl / bcr融合基因，并转录一 种新的mRNA，产生异常的蛋白质 p210。
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数
对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用
伊马替尼非血液学不良反应的处理
水肿和体液潴留的处理
Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647.
急变期 原粒＋早幼粒细胞≥30％
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CML慢性期骨髓象
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3、细胞遗传学及分子生物学改变
90％以上CML患者细胞中出现Ph′染色体（小的22号 染色体），显带分析为ｔ(9;22) (q34；q11)
RT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+） 5％CML BCRABL融合基因阳性，Ph′染色体阴性。 Ph染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是
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甲(三磺酸）伊甲马磺替尼酸（伊格马替尼（格列卫）
是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物
与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合
竞争 ↓ 阻断
ATP与ABL结合
抑制 ↓
ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移 至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程
↓
预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递
p210与慢粒发病有直接关系，而 且是慢粒的特异性标志用于鉴别诊 断、监测疗效和治疗的靶点。
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Ph染色体
是CML的细胞遗传学标志。9号染色体长臂 3区4带（9q34）和22号染色体长臂1区1带 （22q11）相互易位所致。
BCR/ABL融合基因
9q34的原癌基因C-ABL和22q11的BCR基 因融合，形成BCR/ABL融合基因，翻译成 融合蛋白质。
【实验室和辅助检查 】
1、血象 ① WBC：计数明显增高，可达（10-200）109L或更高，
中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、 晚幼、杆状核粒细胞增多为主；
原始和早幼粒细胞5％（加速期及急变期原始细胞增多） 嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性
② RBC：慢性期正常或轻度减少，加速及急变期 ③ PLT：慢性期正常或，急变期
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慢性粒细胞白血病(CML)
造血干细胞恶性克隆性疾病
白细胞计数增高 可见各阶段 粒细胞
以中晚阶段为主
脾脏明显增大 甚至巨脾
90%以上存在 Ph′染色体 和BCR/ABL 融合基因
分三期：慢性期、加速期、急变期
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【特点】
临床上以骨髓及其他单核一巨噬细 胞系统内粒细胞无限增殖为主要特 征。
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【发病情况】
首选化疗药 是S期特异性抑制DNA合成剂，起效快，持续时间短，需小 剂量维持。
2.白消安（马利兰） 烷化剂,作用于早期祖细胞 2－3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-4周 WBC20109 L时减半量, WBC10109 L时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维归芦荟丸主要成分青黛中提取 用药20-40天白细胞下降 副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等
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新的希望
伊马替尼时代 This is sample text, please replace it
with your original facts and figures. Thanks
! 越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高
100
80
患 者 60 缓 解 40 率 （ 20 ％ ）0
85% 76%
5、慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入加速
期（白血病细胞对原来有效的药物发生耐药）、 急变期（与急性白血病类似）。
6、白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精 神症状、血栓
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加速期 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及
脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。 急变期
CML的终末期，临床表现与AL相似， 多为急粒变，20%-30%为急淋变， 偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。 预后极差
2.左上腹不适、食后饱胀、
脾梗塞。
3.脾肿大。2是突出的体征，
一般病人就诊时脾常达脐上下，有的甚至达
盆腔， 但也有极少数病人脾不大（<5%）%） 。
胸骨中下段压痛。
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临床表现
4、眼底变化：当白细胞明显增高时可见静脉扩 张，充盈迂曲。病程中可有视网膜及视神经乳 头水肿、眼底出血伴渗出物及结节等。
CML慢性期 伊马替尼初始剂量400mg/d
ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
3-4级贫血 输注红细胞
停用伊马替尼
超过2周
超过2周
ANC<1,000/mm3 ANC ≥ 1,000/mm3
2周内
ANC≥1,500/mm3
和/或PLTs<50,000/mm或3* PLTs ≥ 50,000/mm3 或PLTs≥75,000/mm3
这阻止了底物磷酸 化和信号转导
信号的缺失抑制了 增殖和存活
Bcr-Abl
甲磺酸 伊马替尼
PATP PPP
SIGNALING
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
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适用症： Ph′(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变期CML 方 法： 慢性期 400mg/d
经十年临床经验证实，总体耐受性良好 绝大多数不良反应为轻-中度，支持治疗即可缓解 不良反应多在治疗前两年出现，随着治疗时间的延长无新
的不良事件发生 严重不良反应可减量或暂停治疗，缓解后应逐渐恢复用药 不合理的药物减量或中断治疗会导致疾病进展
伊马替尼不良反应处理
伊马替尼治疗初治CML-CP 72个月 3/4级不良反应
49%
显著细胞遗传学缓解率 完全细胞遗传学缓解率
30%
21% 15%
14% 5%
慢性早期
慢性晚期
加速期
急变期
Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. N Engl J Med. 2002;346:645-652 Talpaz M, Silver RT, Drucker BJ, et al. Blood. 2002;99:3530-3539 Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.
还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit
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Bcr-Abl的信号转导
激酶结构域通过磷 酸化激活底物蛋白 如PI3激酶
激活的底物启动细 胞增殖和生存中信 号级联反应
底物
Bcr-Abl
效应分子
ADP P PPP ATP PPP
信号转导
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甲磺酸伊马替尼：作用机制
甲磺酸伊马替尼占 据了Abl激酶结构 域中的ATP结合位 点
Glivec（格列卫） 中国上市
2代TKI达希纳中国 上市
姑息治疗
治愈性措施 （生存获益）
治
疗
慢性 期
异基因造血干细胞移植
治疗原则 着重于慢性期的治疗， 力争分子水平的缓解和治愈
伊马替尼 干扰素
化学治疗
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CML疗效评估指标
• 血液学完全缓解（HCR）： 血象、骨髓象恢复正常
• 细胞遗传学缓解
显著细胞遗传学缓解（MCyR）： 骨髓Ph阳性细胞＜35％
完全细胞遗传学缓解（CCyR): 骨髓Ph阳性细胞为0
• 分子生物学缓解
主要分子学缓解（MMoR) BCR/ABL较治疗前基数下降≥3log
完全分子学缓解（CMoR): BCR/ABL转录本定量阴性
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(一）化学治疗
只能达到血液学缓解，不改变生存期(40个月左右 ) 1.羟基脲
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2、骨髓象：
慢性期
增生明显至极度活跃
以粒系为主，粒/红比例明显增高
中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多
原粒10％
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多
红系相对减少
巨核细胞正常或增多，晚期减少
中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效
时活性可增高，复发时又下降
骨髓活检：不同程度骨髓纤维化
加速期
原粒＋早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间
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诊断及鉴别诊断
脾大 血象 骨髓象 细胞化学染色 Ph染色体 有条件可用分子生物学技术检测 bcr/abl融合基因
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1865
慢
1903
粒
治
1953
疗
1964 1975
进
1980
展
1983
史
1999
2001
2002
2009
砷剂
脾照射
白消安
羟基脲
HSCT 联合化疗
干扰素 FDA批准伊马替尼
治疗CML Glivec美国上市
确定诊断的依据 加速及急变期易有附加染色体的异常
4、血液生化
尿酸 LDH 溶菌酶
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Ph′染色体
t(9;22)(q34;q11
)
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2
1M
165bp 90bp
600bp 500bp 400bp 300bp 200bp
100bp
图1 RT-PCR Bcr-abl融合基因电泳图 注：M：Marker; 1：b3a2；2：b2a2
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中国慢粒指南2011版
初诊CML-CP治疗
病史/体检
成 血常规 人 慢 生化检查
性 髓
考虑HLA检测
性 骨髓穿刺
白
+ 活检
血
病 慢
形态学
➢ 原始细胞% ➢ 嗜碱细胞%
性 细胞遗传学
期 ➢ FISH
➢ PCR
Ph-且 BCR/ABL -
评价其他疾病 非CML
首选一线治疗
Ph+或 BCR/ABL+
Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation Druker et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
CML慢性期患者伊马替尼血液学 不良反应的处理
急变期和加速期 600-800mg/d 疗 效： 慢性期
初治 HCR 98%；CyR 83%； MoR 68% 干扰素治疗失败者HCR 95%； CyR 60%； MoR 41% BCL-ABL融合基因转阴 7% 副作用： 中性粒细胞↓、血小板↓ 恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛 问 题： 维持用药时间、如何克服耐药