天然药物活性成分与溶菌酶相互作用的研究进展

天然药物活性成分与溶菌酶相互作用的研究进展
溶菌酶是一种广泛存在于生物体内的小分子碱性蛋白，具有抗菌消炎、抗病毒、增强免疫力等多种药理作用。

能够和许多外源和内源性物质结合，运载多种药物。

该文综述了不同种类的天然药物活性成分与溶菌酶的相互作用，对于全面认识天然药物的药理机制，了解药物在生物体内的转运和代谢过程以及优化药物分子结构、提高天然药物的生物利用率和生物效应等都具有重要的意义。

标签：溶菌酶；天然药物活性成分；相互作用
1溶菌酶的结构特征
溶菌酶（lysozyme，LYSO）又称为胞壁质酶（muramidase）或N乙酰胞壁质聚糖水解酶（Nacetylmuramide glycanhydrolase），是由18种129个氨基酸组成的小分子碱性蛋白。

分子中含有6个色氨酸残基，其中4个在酶分子表层部位，2个包埋在酶分子的内部，在分子中的4对含硫氨基酸Cys间形成4个SS 键，是1种结构比较稳定的蛋白质[3]。

Phillips等人1965年用X射线晶体结构分析法阐明了L YSO的三维结构，L YSO分子近椭圆形，构象复杂，内部几乎都为非极性的，疏水作用在L YSO的折叠构象中起到重要作用，其分子表面有一个容纳多糖底物6个单糖的裂隙，这是L YSO的活性部位[4]。

2溶菌酶的药理作用及应用
作为生物体内重要的非特异性体液免疫因子，LYSO具有抗菌消炎、抗病毒、增强免疫力等多种药理作用[5]。

L YSO能有效地水解细菌细胞壁的肽聚糖，使细菌细胞壁变得松弛，失去保护细胞的作用，从而导致细胞溶解死亡。

对于革兰氏阳性菌，L YSO有直接杀灭作用，在分泌型免疫球蛋白和补体的参与下，还能杀灭大肠杆菌等革兰氏阴性菌。

LYSO与抗生素和其他抗菌药物合用时，可改善组织基质的黏多糖代谢，增强药物抗炎和修复的疗效[6]。

另外，LYSO能与带负电荷的病毒蛋白直接作用，并与DNA，RNA及脱辅基蛋白结合成盐，使病毒失活。

LYSO还可改善和增强巨噬细胞的吞噬消化功能，激活其他白细胞吞噬功能，降低细胞抑制剂导致的白细胞减少，结合细菌脂多糖，减轻内毒素作用，从而增强机体的免疫抵抗力[7]。

目前，L YSO已广泛应用于医疗、生物工程及食品工业等众多领域。

在临床上，L YSO治疗五官科疾病有较好疗效；L YSO能抑制菌体糖酵解和产酸，对预防龋齿有一定作用[8]；对于轻度口腔溃疡，含服LYSO含片即可治愈[9]；复合LYSO用于治疗小儿口腔白色念珠菌病，疗程短，治愈率高[10]；L YSO与抗菌药合用治疗小儿急性鼻窦炎，痊愈速度显著加快[11]。

由于LYSO有很好的耐受性和消炎作用，其对病毒性感染引起的皮肤病变如扁平疣、传染性疣等也有显著效果[12]。

复合L YSO可杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及中间型万古霉素金黄色葡萄球菌，用于治疗烧伤创面感染[13]。

研究还发现，LYSO在抗肿瘤[14]、抗SARS病毒、抗HIV病毒[15]方面也有一定作用。

在生物工程领域，
LYSO具有破坏细菌细胞壁结构的功能，用LYSO处理革兰氏阳性菌可得到原生质体，因此L YSO是基因工程、细胞工程和发酵工程中必不可少的工具酶[16]。

在食品工业方面，LYSO作为防腐剂应用于食品的防腐保鲜过程中[17]。

L YSO 可杀灭肠道中的腐败性微生物，促进婴幼儿肠道细菌双歧杆菌增殖，平衡肠道菌群。

还能够加强血清γ球蛋白和体内防御因子对感染的抵抗力，对早产婴儿具有预防消化器官疾病的功效。

3天然药物与溶菌酶相互作用的研究现状
31黄酮类黄酮类化合物（flavonoid）广泛分布于植物界中，具有多种生物活性[18]，除了具有抗菌消炎、抗突变、降压、清热解毒、镇静、利尿等作用外，在抗氧化、抗癌防癌、抑制脂肪酶等方面也有显著效果，是重要的天然产物之一[1921]。

在分子水平上研究黄酮类药物小分子与蛋白质的相互作用，有助于了解药物在生物体内的代谢与转运过程，为修饰化合物结构提高药理活性提供科学的佐证。

张国文等[22]用荧光光谱法研究了生理pH条件下橙皮苷和淫羊藿苷与LYSO的相互作用，发现橙皮苷或淫羊藿苷对L YSO内源性荧光产生强烈的猝灭作用。

由热力学参数得出橙皮苷与L YSO的作用力以疏水作用为主，而淫羊藿苷与L YSO的作用力主要是静电引力。

L YSO与橙皮苷或淫羊藿苷之间均发生了非辐射能量转移。

同步荧光研究表明橙皮苷、淫羊藿苷能够使L YSO的构象发生变化。

葛根素是由葛根提取的异黄酮类化合物，具有提高免疫力、增强心肌收缩力、保护心肌细胞、降低血压和抗血小板聚集等作用。

王珍等[23]用荧光光谱法和圆二色谱法研究了葛根素与L YSO的相互作用。

葛根素与LYSO的结合反应使LYSO的荧光强度降低，构象产生改变。

二者以疏水作用力结合为主，LYSO（供能体）的色氨酸残基与葛根素（受能体）之间的结合距离为147nm。

山柰酚是山柰、黄芪等中药的功能因子，具有抗肿瘤、抗炎、抗衰老、止咳和治疗支气管炎等生理活性。

利用荧光光谱法结合紫外吸收光谱研究山柰酚与LYSO的相互作用发现山柰酚对L YSO内源荧光具有较强猝灭作用，猝灭机制主要为动态猝灭，疏水作用力为其结合的主要驱动力。

根据Fster′s非辐射能量转移理论，确定了山柰酚在LYSO上的结合位置，表明山柰酚的部分片断能够插入LYSO分子内部[24]。

陈晓岚等[25]利用荧光光谱法和ESI质谱法对取代基不同的黄酮分子与LYSO的结合特征进行了探讨。

构效关系研究表明，当黄酮上的羟基被大体积的糖取代时，会减弱黄酮分子与生物大分子之间的结合能力。

同时发现磷酰化黄酮比黄酮对L YSO更具有亲和力[26]。

为改造黄酮分子，更好的进行药物的活性筛选奠定了基础。

朱静风等[27]研究了29，40，45℃条件下杜鹃素与L YSO的结合反应。

氢键和范德华力是结合过程中的主要作用力，当杜鹃素与L YSO的浓度比高于54
时，结合位点数增加。

杜鹃素分子与L YSO色氨酸残基之间的距离为267nm，发生了非辐射能量转移。

同步荧光、紫外光谱和圆二色谱表明结合反应使L YSO 的结构发生改变，α螺旋含量降低。

石吊兰素是草药石吊兰的有效成分之一，在体外有抑制结核菌的作用。

在模拟人体生理条件下，研究石吊兰素与LYSO的相互作用发现[28]，石吊兰素在低浓度时对L YSO的荧光产生静态猝灭，高浓度时产生动态和静态的混合猝灭作用。

在LYSO的疏水腔中，石吊兰素与LYSO通过疏水作用力结合，随着石吊兰素浓度的增加，LYSO的活性降低，但是结合反应对L YSO的分子构象没有影响。

山姜素是中药材草豆蔻的主要有效成分，在抑制血小板聚集、抑制肿瘤的形成以及抗炎抑菌等方面均有较强活性[29]。

何文英等[30]采用紫外、红外、荧光光谱和圆二色谱技术考察了山姜素与L YSO的相互作用，二者以疏水作用力相结合，反应前后L YSO的构象发生改变。

所得结果将为以黄酮化合物为基本成分的药物设计提供更丰富的信息。

郁章琦等[31]采用改进的AthertonTodd反应对染料木素进行磷酰化结构改造，得到了4种新的磷酰化产物，酰化试剂对染料木素羟基的磷酰化具有较好的选择性，反应主要发生在染料木素7位羟基。

ESIMS研究结果显示磷酰化的染料木素能够和L YSO发生弱相互作用，形成非共价复合物。

李道金等[32]研究了杨梅黄酮与L YSO的相互作用，并讨论了Cu2+，Fe3+的存在对结合反应的影响。

结果表明，杨梅黄酮对L YSO的荧光产生静态猝灭作用，Cu2+，Fe3+加入后，二者的结合常数、结合位点数和结合距离均有所改变。

黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，其主要活性成分为黄酮类化合物，目前临床主要用于抗菌消炎。

黄芸等[33]通过光谱法考察了黄芩素、黄芩苷、野黄芩苷与L YSO的相互作用以及临床上常参与抗炎治疗的维生素B5的影响。

发现3种黄酮化合物与L YSO的荧光猝灭过程均为生成复合物的静态猝灭；供能体与受能体之间的距离均小于7nm，发生了非辐射能量转移；黄芩素和黄芩苷与L YSO 之间以静电引力结合为主，野黄芩苷与L YSO以疏水作用力结合为主；黄酮化合物B环上羟基数量的增多有利于结合反应的进行；泛酸存在条件下结合常数和结合位点数均有所增加。

张天等[34]研究了pH和Cu2+对黄芩苷与L YSO相互作用的影响，在酸性环境下（pH45，25），由于蛋白质或药物分子结构的改变，黄芩苷与L YSO的结合程度增强。

当Cu2+存在，体系pH25时，结合常数减小，Cu2+可能与黄芩苷竞争性结合L YSO；pH45，75时，结合常数增大，Cu2+可能与黄芩苷形成了更易于和蛋白质结合的复合物。

水飞蓟素是一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，具有抗氧化、保肝、抗肿瘤等药理作用。

庞博等[35]在模拟人体生理条件下，研究了水飞蓟素与L YSO的相互作用。

水飞蓟素对L YSO的荧光产生静态猝灭，在18℃时，二者的结合常数为471×104μL·mol-1，结合距离为271nm。

同步荧光光谱表明结合反应改变了L YSO的构象。

32醌类醌类化合物（phenols）是天然产物中重要的一类活性成分，分
布于大黄、决明子、丹参、紫草等多种植物中。

在抗菌、致泻、止血、扩张冠状动脉等方面均具有较强的药理作用[36]。

左旋紫草素是紫草中的主要有效成分，李玉琴等[37]利用荧光光谱、紫外光谱、傅立叶红外光谱和圆二色性光谱技术，在模拟生理条件下研究了左旋紫草素和L YSO的结合常数、主要作用力以及左旋紫草素对L YSO二级结构的影响。

结果表明左旋紫草素与L YSO通过疏水性和静电作用力产生了较强的结合，荧光猝灭机制为混合猝灭。

结合反应改变了L YSO 的二级结构。

茜素红S（ARS）是由天然产物提取的有机物质，可作为染料用于无机离子的分析，也可作为光谱探针应用于蛋白质、壳聚糖等作用机制的研究，还可作为电子接受体与烟胺羟丙茶碱形成荷移络合物及测定烟胺羟丙茶碱。

王兴明[38]采用紫外可见光谱法研究了pH425的缓冲溶液中ARSCu（Ⅱ）金属配合物与LYSO的结合反应。

提出了双波长物质的量比法和平衡透析物质的量比法，与单波长物质的量比法进行对照测定研究，实验结果基本相符。

LYSO活性部位中的2个羧基（分别来自第35位的谷氨酸和52位的天冬氨酸残基）、1个酰胺基和1个吲哚基（分别来自第57位的谷氨酰胺和63位的色氨酸残基）、1个吲哚基和1个羧基（分别来自第62为的色氨酸和101位的天冬氨酸残基）与ARSCu（Ⅱ）中的Cu（Ⅱ）配位形成三元配合物，因此ARSCu（Ⅱ）L YSO的吸光度比ARSCu （Ⅱ）强得多。

同时发现，ARSCu（Ⅱ）与LYSO的相互作用主要是配位键和静电吸引作用。

近年从子囊菌纲和半知菌类某些真菌中提取分离的一些聚合的二萘酮化合物，也称苝醌类。

由竹红菌中分离鉴定的化合物竹红菌甲素（hypocrellin A），具有显著的光敏活性。

在光动力疗法中，竹红菌甲素作为光敏剂与LYSO发生了相互作用。

通过竹红菌甲素与L YSO相互作用的荧光猝灭机制研究，表明竹红菌甲素与LYSO结构中的酪氨酸和色氨酸之间的光诱导电子转移机制在荧光猝灭过程中起了重要作用[39]。

33生物碱类生物碱（alkaloid）是存在于生物体（主要为植物）中的一类含氮的碱性有机化合物，大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一[40]。

槐定碱是苦豆子中提取分离的单体生物碱，具有抗肿瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、抗病毒和增强免疫力等生理活性，是具有新型结构的国家一类抗癌新药。

运用荧光、共振瑞利散射和紫外可见光谱法对槐定碱与L YSO结合作用的光谱特征进行研究[41]，推断出槐定碱与L YSO相互作用生成新的复合物引起的静态猝灭是导致L YSO内源荧光猝灭的主要原因；由van′t Hoff方程式计算出槐定碱与L YSO反应的热力学参数，焓变ΔH<0，熵变ΔS<0，表明槐定碱与L YSO之间的作用力以氢键和范德华力为主；同步荧光光谱显示槐定碱与L YSO结合并不影响L YSO的构象；通过考察金属离子存在时对结合常数的影响发现，Fe2+，Ni2+的存在使结合常数增大，可能是由于槐定碱与Fe2+，Ni2+形成了配合物，配合物与LYSO有更强的结合作用，从而增大了结合常数，使药物能更好地被贮留和转运。

而Zn2+，Ca2+，Cu2+，A13+，K+，Co2+，Mn2+对槐定碱与LYSO结合存在竞争作用，减小了LYSO与药物间的结合力，缩短了药物的贮留时间，增加了药物的最大作用强度，这对希望短期提高药效的临床治疗是有效的。

34多元酚类儿茶素（catechins）
又称茶单宁，属于多元酚类，和咖啡因同属茶叶中的两大重要机能性成分，但是又以儿茶素为茶汤中最主要的成分。

儿茶素是天然的油脂抗氧化剂，并且可以清除人体产生的自由基，以保护细胞膜。

儿茶素类可以分为3种游离型态（catechin，C；epicatechin，EC；epigallocatechin，EGC）与2种酯化的没食子酸（gallic acid）（epicatechin gallate，ECG及epigallocatechin gallate，EGCG），而以后者（ECG及EGCG）的含量较多。

Kalyan Sundar Ghosh等[42]通过荧光光谱法、圆二色谱法以及分子嵌合模拟技术，研究了EGCG与LYSO的相互作用。

结果表明，EGCG与LYSO之间主要以氢键和范德华力相结合；结合反应并没有明显影响LYSO的二级结构；分子嵌合技术显示LYSO的62，63位色氨酸残基是其与小分子结合的特定部位。

白藜芦醇苷是从植物中提取的天然化学物质，是白藜芦醇与葡萄糖结合的产物。

对激素依赖性肿瘤、骨质疏松、痤疮及老年痴呆症有预防作用，还具有抗病毒及免疫调节作用。

谭平等[43]用稳态荧光光谱法研究了L YSO与白藜芦醇苷的相互作用。

白藜芦醇苷与L YSO之间有较强的结合作用且荧光猝灭方式为静态猝灭，并以分子数1∶1结合；白藜芦醇苷与LYSO结合后使LYSO的构象发生改变，氨基酸残基所在微环境的疏水性增强；其结合力主要是氢键和疏水力；白藜芦醇苷与L YSO之间发生了能量转移。

最终得出结论，L YSO能作为白藜芦醇苷的有效载体，二者的相互作用为阐明白藜芦醇苷在生物体内的转运过程和机制提供了更丰富的信息。

35苯丙酸类肉桂酸是中药肉桂的有效成分之一，具有抑菌消炎、利胆、抗血栓、抗肿瘤、抑制酪氨酸激酶等作用。

张红梅等[44]采用荧光、紫外可见光谱和圆二色谱法研究了肉桂酸与L YSO的相互作用，二者以疏水作用力和静电引力结合为主生成复合物，对L YSO的荧光产生静态猝灭。

同步荧光和三维荧光光谱表明，结合反应影响了L YSO色氨酸和酪氨酸残基所处的微环境，但是没有改变L YSO的二级结构。

所得结果为在分子水平探讨苯丙酸类药物与蛋白质的反应机制提供了有用的信息。

4展望
药物与靶向分子之间的作用方式和亲和力的大小是药物活性的一个重要方面。

药物小分子与蛋白质大分子的相互作用研究，不仅有助于从分子水平上阐明药物的作用机制，而且对药物的体外筛选也具有指导意义，同时也为药物分子的设计改造提供了有价值的信息。

LYSO是生物体内的一种天然的无毒抗菌蛋白，能够选择性的运载多种药物。

目前，天然药物由于来源广泛，毒副作用小，已成为研究和开发的热点。

考察天然小分子药物与LYSO的相互作用，探讨其作用机制，对于更全面的认识天然药物的药理、毒理机制，了解天然药物在生物体内的转运和代谢过程以及优化药物分子结构、提高天然药物的生物利用率和生物效应等都具有重要的意义。

随着研究角度的深入和先进分析方法的发展，天然药物分子和蛋白质的相互作用研究必将达到一个新的阶段。

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