新版GMP认证常见缺陷

新版GMP认证常见缺陷（内部培训资料编写：Improve）
*****医药科技有限公司
2014年10月
版GMP的认证常见缺陷
人员培训
1 制定了培训方案，实施了岗位培训，但培训效果欠佳，如空调系统控制操作人员对温湿度报警的处置欠熟悉，且未及时记录；
2 文件过2年审核期未审核（如培训，验证程序），再审核期确定没有记录；
3 物料清单中的小数点位数与实际称量的记录位数不一致；
4 参观人员和新进员工进入生产区和质量控制区，没有培训记录。

卫生常见的缺陷
1 微生物检测样品的取样工具为非无菌工具；
2 员工没有规范的行动培训；
3 缺少对爬虫如蜘蛛、蚂蚁等的防控；
4 除尘设备在公用走廊直接打开，有交叉污染风险存在；
5 房间与设备回风口、设备初中效过滤没有定期清洁、更换的周期；
6 粘合剂液、包衣液泵到机器喷嘴的管子没有产品专用；
7 物料的转运桶或车进入不同的功能室（制粒、压片、包衣）表面清洁程序不完善。

厂房与设备常见的缺陷
1 多产品共用生产设施和设备时，没有相应的风险评估报告；
2 产尘室外室没有设置缓冲与气锁室、没有人、物流进出的清洁措施；
3 脱外衣更鞋间没有空气供应管道，只有排风扇，不能避免该系统在风量平衡上的风险；
4 排水设施没有安装防止倒灌的装置。

5 层流罩下用的桌子没有穿孔，层流被干扰的风险无法排除；
6内包装联动线与外包装间相通处未采取有效的隔离保护措施，也无压差指示装置；
7 标签室（标签、说明书、小盒）、存放室未上锁，有出现差错的风险；
8称重罩的墙面或地面没有标志来区分层流单元的界线，以此来确保所有配料操作完全在层流下进行；
9 取样区的空气洁净度级别未能与药品生产要求一致，没有防止污染或交叉
污染的措施。

10 新安装仪表未能进行校验，设备已在使用；
11 仪表校验（压力表、温度传感仪、流量仪、计数器）已超过法规要求的有效期；
12 仪表的量程过大，不能精确指示读数；
13 天平、酸度计等在使用前没有校正或记录；
14 维修程序不完善或不按程序进行维修和记录；
15 流化床干燥器过滤袋未规定品种专用，未规定存放与更换的周期；
16 设备与管道有滴漏；
17 密封圈的更换没有规定周期；
18 对生产中的维修可能产生的质量风险没有评估；
19 设备所使用的润滑剂、冷却剂不能提供食用级或级别相当的润滑剂的证明；
20 生产用模具的采购、验收、报关、维护、发放及报废为制定相应操作规程、没有专人专柜保管记录。

21 已合格的原辅料，包转物料以及未检测放行的成品共用了同一出、入口；
22 用于车间室内除尘设备在公用走廊直接打开，有交叉污染的风险；
23 原辅料存放区域内一些容器表面有粉末残留及灰尘；
24 使用过程中偶尔的摩擦导致墙面划痕及涂料剥落；
25 生产房间、设备、进风口、垫片、法兰连接处发现有粉末残留。

物料常见的缺陷
1 关键物料供应商未进行现场质量审计；
2 供应商药品生产许可证等证明文件到期后未及时更新；
3 物料贮存发放未严格按照管理制度执行；
4 先进先出，近期先出；
5 退库物料称量没有复核称量记录的要求；
6 物料的货位卡与取样证都未记录取样数量；
7 企业制定的药包材如复合硬片和药品包装用铝箔的内控标准仅为外观、尺寸和微生物限度。

检验项目过于简单，不足控制包材质量。

8 已放行的物料，包材和待放行的成品共用进出口；
9 物料贮存发放未严格按照管理制度执行，如：
存放在外包操作间的待包装片，无底垫，状态标志不完整；
取样后的原料，未按规定先发放使用。

10 供应商批准和控制过程中，常见的不足，导致供应商批准的状态不被保持和/或质量标准不被供应商所达成的风险。

例如：
11 质量保证协议中未明确其偏差需反馈给需方的要求。

12 供应商的审批和控制SOP的常见不足：
12.1 未建立与所有供应商的质量协议；
12.2 供应商的CAPA没有在批准时进行确认；
12.3 没有定义用于评估供应商的评价标准；
12.4 SMP对于物料A/B分类中没有建立相应的表格；
12.5 SMP中取消其供应商资格未明确通过有效的措施通知相关的部门。

产品生产常见的缺陷
1 实际生产工艺与注册工艺的不一致；
2 生产流程不符合工艺要求；
3 金属污染的标准无依据，生产过程中金检仪剔除的片子数量无记录；
4 批量比工艺验证批有放大，但没有重新对相应的工艺参数、清洁程序进行验证；
5 物料平衡、收率等偏离范围，但没有进行相应的风险评估；
6 工艺参数、中控要求制定不合理
7 如喷浆流量与压力、风量，总混时间，虽完成工艺验证，但没有对结果进行相应的评估。

8 配料区域内清洁措施执行不恰当：
8.1 配料中所用到的容器有灰尘；
8.2 容器有灰尘的痕迹；
8.3 清洁容器所用的抹布不合适，会掉毛，也不是一次性的。

由于该抹布会重复使用，所以存在容器具有交叉污染的风险。

9 在用于存放包衣液的容器中发现球阀，按照设计原理，该阀门非常难以彻
底清洁，不排除作为一个潜在的污染源；
10 把包衣液从包衣液存放灌中输送到包衣机内的管道不是特定，专用于某个产品；
11 在筛网的维护和存放房间内不合适的方面：
11.1 筛网破裂，非常脏；
11.2 筛网破裂，有个大洞；
11.3 存放筛网的塑料袋里发现有白色异物。

质量控制检查常见的缺陷
1 有些物料企业检验sop中规定免检，仅凭供应方的检测报告，但企业又没有免检物料确定的程序；
2 检验用大肠埃希菌无管理台账；
3 生物指示剂无确认数级和记录；
4 化验室未设置单独的样品处置室；
5 在片子进行脆碎度测试前，一些片子用电吹风进行去尘，这样粉尘马上就会散布到中控室的整个环境中。

6 取样和样品管理程序与操作规程都存在不能保持样本完整性的潜在风险。

例如:
6.1 取样SOP没有定义其取样容器的材质；
6.2 QC实验室没有专门区域用于储存低于20℃的样品；
6.3 样品在取样时，没有合适的称量范围的称来称取相对的取样量。

生产管理常见的缺陷
1 标示
1.1 未规定工作服的清洁周期及状态标示要求；
1.2 未规定抹布未限定使用区域、清洁周期与使用次数；
1.3 脱包装后的物料无状态标示；
1.4 公用介质、物流标示不完善、明确；
1.5 部分设备如制粒机、胶囊填充机没有悬挂状态标示；
1.6 口服固体制剂瓶罐装生产线的破损胶囊壳未标示。

2 定置
2.1 设备/器具摆放在回风口前面；
2.2 生产辅助用品应与原辅料、成品分开存放。

3 没有戴发网，导致许多女工头发在操作时，其长发不能有效的覆盖。

在产品暴露区域有存在被头发污染的风险；
4 部分压力表没有安装在特定的交叉部位，特别是需要负压的通道；
5 一些压力表没有相应的合格校准标签。

6 原辅料存储和成品存储（包括制剂车间和仓储）存在较多的风险。

例如：
6.1 阴凉库温度实际为22.5℃，但是储存要求要保持在20℃以下；
6.2 仓库缺乏必要的报警系统来告知其温度超标；
6.3 仓库其温湿度记录在周末无人监控；
6.4 未将物料接收区和分发区分开；
6.5 没有有效的措施进行隔离。

其结果是，不合格物料和合格的物料被视为存放在一起。

7 在接收物料时，来料没有单独标记说明材料，物料识别号。

8 口服固体制剂生产区中间站和配料间没有温度检测和记录；
9 口服固体制剂车间中间站在非工作时间没有空调控温；
10 两个不同的复检日期标签贴到一个料桶上。

打印标签的为计算机系统，而另一个则为手写；
11 QA放行物料的合格标签中未填写相关的复检日期；
12 仓库货位卡中该物料的标示的为进厂编号，但是在其他记录中显示的是物料的批号，建议使用一致的代码编号。

13 一个新的空调系统验证中存在有两个重大偏差但没有启动偏差调查；
变更控制常见的缺陷
1 变更控制过程中被发现有一些不足，导致没有足够的评估和审批，缺乏评估正在实施的产品质量和法规要求影响到风险。

例如：
1.1 SOP没有要求微小变更需要经过有关部门批准；
1.2 没有预先定义的验收标准和将要开展的活动变化之前实施和评估的过程中，是否已符合验收标准的要求。

2 没有考虑执行变更前，将员工培训作为一项活动。

因此，一名工作人员没
有受过有关纯化水系统的培训，修订SOP的实施日期为2013年1月，直到2013年4月才培训。

3 仓库名称变更，但是未执行相关的变更，尽管文件有相关的规定。

4 车间引进一个新的暖通空调系统，其尘埃粒子的检测，从2013年第二季度推迟到2013年第三季度，没有评估其影响。

内部审计的常见缺陷
1 内部审计过程中识别能力和解决能力不足，例如：
1.1 内部审计SOP没有定义内审员资格和培训要求。

因此，没有书面证据，以支持内部审计人员进行充分的培训，符合内审要求。

1.2 没有对内审过程出现的缺陷项进行分类，对微小的CAPA进行追踪。

1.3 内部审计报告于2013年的一个例子表示，与QC操作的结果没有分类，没有正式的整改方案，尽管SOP有要求。

1.4 缺乏在发生CAPA未在规定时间内关闭该如何处理的描述。

2现场审计期间的一些文件和记录进行审查时，经常发现不适当的文件、做法和控制，提出了一个潜在的风险，但未能提供客观的证据。

例如：
2.1 在众多的文件和记录审核中，发现包括岗位说明书、培训记录、培训清单处于不受控状态，缺少相关的变更历史和文件编号及相关的模板；
2.2 在文件审批和文件生效之间没有明确其时间要求，不能确保在批准的文件在规定时间内，相关工作人员不能有效的培训。

3 缺乏防火要求的文件存储措施。

因此，在现场的归档文件未能起到防火的效果
4 SOP缺乏明确的描述和/或要求:
4.1 物料容器是否要求有密封系统，若没有如何采取有效措施；
4.2 液体物料采用哪种密封方式运输；
5 定义相关批记录的文件保存期限没有考虑相应的成品保质期；
6 缺乏明确定义取样地点和环境监测方案。

培训常见的缺陷
1 培训过程中，岗位职责说明书和组织结构图，不能提供保证员工得到充分的培训，并保持胜任能力，以履行其定义的角色和职责。

未定义和/或不准确界
定的在责任可能会被忽略。

例如;
1.1 质量授权人的岗位职责说明书中对于成品放行未明确描述职责和标准要求；
1.2 组织图描绘有两个产品放行员在质量负责人管辖下，但从现场了解不准确。

2 相关GMP的培训教材没有经相关人员批准，相关产品质量的培训教材没有经质量授权人批准。

3 新版GMP实施日期为2011年3月，其组织培训日期为7月27日，晚了四个月，且培训记录中缺少培训师的名字；
4 SOP中没有明确其培训师的资质要求。

5 培训岗位识别不到位，没有明确工作人员或需要培训的内容，此外没有计划其今后这个人或岗位的培训计划。

6 SOP中有要求，但现场无法证明QA人员在车间上夜班。

确认与验证常见的缺陷
1 没有定期进行再验证。

当有变化时，只是回顾设备的校验数据。

2 仓库里的温湿度结果没有做趋势分析；
3 专用库（冷库）没有覆盖一年所有季节的温湿度确认研究；
4 PW系统清洁完RO膜后，柠檬酸是否清除无确认；
5 消毒计划未涵盖整个系统且没有取样点来检测储水箱的微生物情况，因为消毒时并未包括储水箱；
6 制剂车间水系统验证验证方案制定后，验证人员培训记录未以文件形式归档保存。

7 纯化水储罐（固体制剂车间专用）呼吸器未按《除菌过滤器管理规程》的规定进行清洁消毒，员工培训档案，未见该文件的培训相关记录；
8 水系统安装确认中缺少对管道材质的确认，运行确认中缺少在线监测（如电导率）设定报警参数的具体数据；
9 清洁验证未规定包括称量勺、取样器等的要求；
10 清洁方法缺乏重现性和样品缺乏均一性，不能充分证明清洗结果的有效性；
11 清洁验证中的对连续生产周期和清洗前存放周期所做的研究不能支持日常清洗的实施。

12 工艺验证未做上下限参数的验证，如混合时间，压片速度，清洗验证用水量；
13 缺少设备烘干过程的研究，如温度控制、烘干时间；
14 纯化水的使用点的频次、洁净度的监测点没有风险评估来决定；
15 中间产品有效期验证缺少相应的原则与数据支持；
16 HVAC的PAO年度检测：
16.1 记录的数据不是原始的仪器读取数据，而是经过计算，数据失去完整性；
17 仓库、稳定性试验箱、仓储确认验证与缺陷：
17.1 稳定性试验箱确认的方法有以下不足：
17.1.1 温度未在其验证中进行验证；
17.1.2 外在因素如开门和电源故障的影响未进行相应的风险评估；
17.1.3 确认时只做连续3天每天4 小时的测试时间，其确认方法不足以支持稳定性试验箱使用期限内的持续使用。

18 仓库、稳定性试验箱、仓储确认与验证缺陷（续）：
18.1 阴凉库未在冬季做相关的温度测试；
18.2 仓库均没有任何书面的理由/风险评估证明其符合要求，为什么没有评估？
18.3 原辅料和产品可以储存在2米以上的水平，确认却放在1.5米的高度进行测试，不能满足其实际的要求；
18.4 仓库确认未按满载或空载或80％存储量的标准；
18.5 非数显的温湿度表记录显示超过15天，均为每天三次，早上8点，中午12时和下午2:45；
18.6 没有书面文字证据证明其温湿度计摆放位置的合理性；
19 使用不恰当的清洁程序验证，由于清洁验证研究和清洁和污染控制审计期间发现的不足和不完整的方法。

例如:
19.1 方案中缺乏清洁验证支持，遗漏了配料罐的清洁范围。

19.2 目前棉签回收率50％的限制，被视为不足的定义，以确保棉签技术的有效执行清洁验证。

19.3 在设备贮藏间没有设备的清洁状态标示。

20 由于清洁验证研究、清洁和污染控制审计期间发现的不足、不完整的方法，使用了不恰当的清洁程序验证。

例如：
20.1 SOP中没有明确其清洗结束后需要复核，也没用相关的复核记录。

20.2 尽管SOP要求，在产品接触的过滤器和管道有没有清洗记录。

20.3 计量槽清洗过程不符合要求，因为它指定“常规”和“定期清洗”，在实际中被称为“大清洗”和“小清洗”。

20.4 干燥间的烘箱与产品直接接触的管道被视为没有清洗的关键部位，但是却被标示干净。