聚乳酸及其共聚物的应用及研究进展

聚乳酸及其共聚物的应用及研究进展
随着医学的发展，在现代医学治疗中经常需要一些暂时性的材料，尤其是在外科领域，如可吸收缝线、软组织植入、骨折内固定材料、人工血管、止血剂、外科粘合剂以及药物缓释系统，这就要求植入的材料在创伤愈合或药物释放过程中可生物降解。

所以近年来，可生物降解高分子材料正日益广泛的应用于医学领域。

作为药物缓释系统的载体材料，在药物释放完后不需要再经手术取出，可以减轻用药者的痛苦和麻烦。

因此生物降解高分子材料是很多需长期服用的药物的理想载体。

作为体内短期植入物，也可很大程度的减轻患者的痛苦。

对于医学临床应用于生物组织中的生物材料往往有如下要求：首先要确保材料和降解产物无毒性、不致癌、不致畸、不引起人体细胞的突变和组织反应；其次要与人体组织有较好的相容性，不能引起中毒、溶血凝血、发热和过敏等现象；此外，还要具有化学稳定性，抗体液、血液及酶的体内生物老化作用[1]；适当的物理机械性能及可成型性；具有要求的降解速度等[2]。

在过去的（近）20年中，发现的符合上述要求的可生物降解高分子材料有很多，如聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯等。

这些高分子降解物大多都含有可水解的化学键。

而PLA是聚酯类可生物降解高分子聚合物中的一种，因其具有突出的生物相容性，具有与天然组织相适应的物理力学性能，和其在化学和生物性能上的多功能性而引人注意[3]。

1 聚乳酸(polylactic acid，PLA)概述
PLA的结构式为：O C C
H
CH3
O
O C
CH3
C
H O
n
PLA是继聚乙醇酸之后第二类经FDA批准可用于人体的生物降解材料。

其不仅具有优良的机械强度、化学稳定性，还具有良好的生物相容性和生物降解性。

近年来，国内外对其在生物医学方面的应用作了大量的研究。

其已在手术缝合线、骨修复材料、药物控制缓释系统以及组织工程支架（如人工骨、人造皮肤）方面有着较广泛的应用。

PLA还可制成纤维或包装材料用以替代聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等，从而解决废塑料公害问题[4]。

PLA是一类重要的可降解脂肪族聚酯，其原料——乳酸可由玉米、土豆和蔗渣等发酵生产，其降解的最终产物是二氧化碳和水，不会对环境造成污染。

其中，聚L-乳酸(PLLA)具有优良力学性能、加工性能、生物降解性能和生物相容性，目前在生物医学工程领域有着广泛的应用，在涂料、塑料和纺织等领域也有着巨大的潜在市场。

而聚内消旋乳酸（PDLLA）为无定形聚合物，其降解比具有相当结晶度的PLLA快，在体内不易蓄积，对实验研究和临床应用也是很理想的材料[5]。

1.1 PLA的特点
1.1.1降解特性
PLA材料在体内的降解为简单本体水解，可以认为PLA的降解是通过酯键的水解起主导作用，酶不参与或在降解中不起主导作用。

PLA降解表现为两个阶段，开始降解较快，随后趋向平缓，PLA 体内外降解基本一致。

在引入亲水链节的共聚物后，共聚物的降解行为会有所改变，其降解速度可
通过改变其组成来调节。

在一定范围内，共聚物的含量越高，其降解速度越快，降解寿命越短。

共聚物的分子量越大，其降解越慢，时间越长，释药速度与降解速度一致[6]。

PLA分子式为-[OCH(CH3)CO]-，主要由乳酸聚合或丙交酯开环聚合制备。

低分子量的PLA主要用作材料改性的添加剂；高分子量（百万分子量以上）的PLA强度大，可用作起支撑作用的材料；只有PLA的分子量在1万到几十万时，才较适合作药物的载体[7]。

1.1.2可塑性和可溶性[8]
PLA能溶于有机溶媒，能在一般条件下进行制剂操作，它的热塑性也很好。

如将它与药物一起加热压成薄膜，植入体内能缓慢释放药物。

1.1.3光学活性
乳酸聚合物产生的光学异构体各有其不同的特点，其中DL型产物能形成更好的包衣膜；L型则是半晶体，强度高，在体内降解甚慢。

1.1.4 控释作用
聚合物的降解速率直接影响着药物在体内的释出速率。

这可根据聚合物本身的平均分子量、结晶度以及共聚物中单体配比的不同来加以控制，还可以进一步通过制剂加工工艺条件的变化来进行调节。

1.2 PLA的优点
PLA 的最大优点是它在诸如体液的水性环境中能靠酯键的简单水解而进行降解。

PLA及其共聚物因具有无毒无菌、良好的生物相容性、生物可降解性及组织可吸收性，应用研究范围主要集中在生物医学工程领域，如药物控制释放体系、骨折内固定物、组织修复、细胞培养和医用手术缝合线等[9]。

通过调节分子量、结构和组成等手段可改善PLA的力学性能和降解速度，以满足不同的临床要求，并且它的最终降解产物是H2O和CO2，参与人体的新陈代谢，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢产物，所以不会在重要器官聚集[10]。

1.3 PLA的不足
PLA是亲油性的，表面疏水性强，严重的影响了其与细胞的亲和性，导致细胞在大量分化时受阻。

其降解物积累在体内成酸性，PLA单靠分子量及分布来调节降解速度，降解周期也难于控制。

而且PLA硬度大，限制了它在治疗周围神经缺损中的应用[11]。

当植入人体的PLA片材较大时，会由于在降解过程中产生的浓度过大并积累，从而造成非感染性炎症，严重时局部积水。

另外，PLA 结构中不含细胞可识别分子，不能对细胞实现特异性吸附，在组织工程中不能发挥优势[12]。

2 PLA及其共聚物
2.1 PLA及其共聚物的介绍
早在50年代就开始了PLA的合成及应用研究，70年代开始合成高分子量的具有旋光性的D型和L型PLA，并用于药物制剂和外科等方面的研究，同时为克服PLA单靠分子量及分布来调节降解速度的局限，开始合成以PLA为主的各类共聚物。

进入80年代以来，随着对PLA及其共聚物的研究的深入，PLA及其共聚物的应用领域不断扩展，应用前景也被看好，特别是在生物医学领域[13]。

PLA为疏水性物质，且降解周期也难于控制，通过与其它单体共聚可改变材料的亲水疏水性、
结晶性等，聚合物的降解速度可根据共聚物的分子量及共聚单体种类及配比等加以控制[14]。

早期的研究主要靠调节PLA的相对分子质量及相对分子质量分布来改善其性能的，比如通过调节乳酸的纯度可控制PLA的相对分子质量，从而改善其降解性能，以适合不同的用途[15]。

而目前研究的热点是采用共聚改性，通过调节共聚物中共聚单体或低聚体的种类或配比可改善聚合物的亲水性、结晶度及降解性能等，制备出特定结构(如二嵌段、多嵌段、星状结构等)的共聚物，这种共聚物可把不同材料的特点结合起来，赋予特殊的性质，因此具有不同组成和特定结构的PLA共聚物的合成成为近年来的研究热点。

用于共聚改性的常用单体或低聚体有乙交酯(GA)、己内酯(CL)和聚乙二醇(PEG)等，如文献报道的聚乙交酯-聚L丙交酯共聚物、聚ε-己内酯-聚D,L丙交酯共聚物、聚己内酯-聚氧乙烯-聚丙交酯三元共聚物和聚丙交酯-聚乙二醇多嵌段共聚物等。

另外还有丙交酯与羟烷基纤维素共聚物的报道[16]。

脂肪族聚酯由于具有良好的生物相容性、可调的生物降解性以及良好的力学性能，成为被研究得最多的一种细胞支架材料，并已被广泛地应用于软骨、骨、肌腱和皮肤等组织工程的研究中。

然而作为细胞支架材料，脂肪族聚酯还存在着不可忽视的不足之处，如材料的亲水性差，严重阻碍细胞悬液进入多孔支架的内部，以及由于材料往往缺乏细胞结合位点，导致支架的细胞亲和性不佳等。

为提高脂肪族聚酯的细胞亲和性，一方面可以通过改变材料的表面性质，如调节亲疏水平衡、表面能、表面电荷或表面粗糙度等表面改性手段，另一方面则可通过共聚或共混等本体改性手段，改变支架材料的组成，进而使材料的表面性质发生改变，以达到改善细胞亲和性的目的[17]。

2.2 PLA及其共聚物特性
2.2.1生物可降解性
PLA表面可不断更新，从而为组织的粘附和生长提供不断变化的界面。

作为药物缓释系统，其表面不断降解形成微孔，暴露内部包封药物，发挥生物学作用。

DuggiralaSS研究发现，成孔性微球可扩大其表面积，增加多肽和蛋白类药物的吸附量。

此外，微球的降解速度快慢是相对于组织生成而言的，过快于或过慢于组织生长速度均影响药物释放及其生物学活性[18]。

Alpaslan通过体内外降解研究发现，如果载体降解过快，则药物会因局部流失、弥散而影响其生物学活性的充分发挥；若过缓，则可能出现无菌性炎症反应。

同时，有学者发现聚乳酸-聚乙醇酸（PLAPLGA-MS）体外降解产生乳酸，致使局部pH值下降，产生自催化现象，加快降解速度[19]。

2.2.2生物相容性
有许多学者进行了体内植入材料的研究，包括载药微球、骨折内固定材料、缓释片材等在体内的降解情况，均未发现异物反应和炎症反应。

但也有报道PLA于体内降解速度过缓而出现异物反应、迟发性无菌性炎症反应，但一般仅有植入初期的轻度炎症反应，多为出现中性粒细胞和少量淋巴细胞，无炎性浸润，降解时的吞噬反应以单核细胞和巨噬细胞为主，对周围组织生长及修复并无干扰[20，21]。

2.2.3载体作用
作为药物缓释材料，PLA主要应用的这个特性。

单纯的药物会在机体内流失、降解，不能在相对长时间内保持恒定的作用水平，而PLA则可吸附或包封药物，通过其自身降解而控制药物释放。

目前关于PLA 纳米粒作为药物缓释材料的控释性能方面的研究很多。

2.2.4生物活性
PLA 载体系统本身并无生物活性，而是当其吸附具有某种生物活性的多肽或蛋白类药物后才能发挥生物活性作用。

有学者研究发现，制备方法可影响药物的生物活性。

所以如何确保药物在载体系统制备、贮存及应用过程中药物的生物活性完整保留是目前研究的热点和难点[22]。

2.2.5稳定性
载药系统的稳定性包括载药材料的稳定性及药物的稳定性两方面[23]。

2.2.5.1载药材料稳定性
目前对空白载药系统稳定性的研究很多，其中shaneem 等人发现，载药材料对温度、压力的耐受力较差，故对其消毒灭菌应采用射线、环氧乙烷等非高温高压手段。

同时制作工艺对其稳定性也有一定影响[24]。

2.2.5.2 药物的稳定性
载药系统制备过程中溶剂的选择、制备温度、制作工艺都直接影响药物的稳定性。

已有研究发现部分多肽药物不会因射线灭菌而发生失活、交联等不稳定现象。

此外，其稳定性也与药物的分子量密切相关。

通常来说，大分子蛋白比多肽稳定性差。

3聚三亚甲基碳酸酯（PTMC ）概述
PTMC 的结构式为： O (CH 2)3O C O
n
PTMC 是一种无毒的、具有良好生物相容性的、无序或具有少许结晶的生物材料，是目前最常见同时也是研究的最为普遍的脂肪族聚碳酸酯，具备优良的生物相容性和生物降解性能，在体温下处于橡胶态，具有一定弹性，具有分子量较小、无定形性、柔软等特点，降解速率较慢，能够与多种内酯、交酯类单体发生共聚以调节聚合物的结构和性能，它的玻璃化温度为-20℃左右。

由于PTMC 具有非常柔顺的机械性质以及独特的可降解性，PTMC 可引入到聚合物的主链中，以改变聚合物的机械性质，调节聚合物的生物可降解性[25]。

三亚甲基碳酸酯（TMC ）的开环聚合可以得到高分子量的PTMC 。

脂肪族内酯、交酯及碳酸酯在离子液体存在下的开环聚合反应是近年来的一个新的研究领域[26]。

目前尚无TMC 在离子液体中开环聚合的报道，有人以1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体为介质，研究TMC 的开环聚合反应。

发现三亚甲基碳酸酯在离子液体中经12hr 反应可以得到高分子量的聚三亚甲基碳酸酯（重均分子量90.8 g/mol ，转化率96.0%）[25]。

目前，PTMC 广泛应用于可降解缚扎器件，药物控制释放材料，体内植入材料和体内支持材料等，可与PLA 等聚酯进行共聚合而改善聚合物的性质。

TMC 是形成医用高分子材料的单体之一，须在催化剂的作用下开环聚合或与其它单体形成共聚，才能形成生物相容性很好的医用高分子材料
[27]。

由PLA和聚三亚甲基碳酸盐单体所形成的嵌段共聚物除保留了PLA的生物相容性较好、降解机理为扩散型、降解速度较快等良好的特性以外，还可通过调整两单体的含量，调节嵌段共聚物的硬度和弹性。

当加入少量聚三亚甲基碳酸盐于PLA链中时，共聚物会变得中等强度和较坚韧，若前者含量进一步增大时，则会变得柔软而有弹性，这时，就可以用所得到的嵌段共聚物——P（LA-TMC）作为可吸收性导管材料。

但是，这种共聚物也存在一个缺点，它的降解产物乳酸呈酸性，可以导致可观察到的局部组织炎症反应；并且，局部微循环呈酸性可能会影响神经生长因子(NGF)的活性，从而影响神经再生，目前尚未有报道找到有力的预防措施[28]。

4恩诺沙星概述
恩诺沙星(Enrofloxacin) [1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(4-乙基-1-派嗪基)-3-喹啉羧酸]的结构式为：
H3C
N
N
N
OH
F
O O
它又名乙基环丙沙星，是第一个动物专用的氟喹诺酮类广谱抗菌药物，为类白色结晶性粉末，无臭，味苦。

在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。

其盐酸盐和乳酸盐均易溶于水。

氟喹诺酮类药物因具有抗菌谱广、体内分布广、易吸收等特点，近年来已成为化学合成抗感染药物中发展最迅速、疗效最突出的药物，并广泛用于兽医临床和医学临床[29]。

恩诺沙星于1978年由德国拜尔公司首先研制成功，其具有抗菌谱广、杀菌作用强、药动学性质优质、体内分布广、组织浓度高、与其他抗菌药无交叉耐药性以及毒副作用小等特点。

恩诺沙星作为新型专用兽药以其独特的杀菌方式，直接作用于细菌的细胞核，抑制细菌的DNA旋转酶，导致细菌快速死亡。

它对包括假单孢菌素属在内的大部分革兰氏阴性菌、部分革兰氏阳性菌及某些支原体、衣原体、立克次氏体均有效，在体内主要代谢物为环丙沙星和恩诺沙星原型,目前已广泛应用于兽医临床，治疗畜禽多种细菌和霉形体感染[30]。

畜禽应用恩诺沙星后，除了中枢神经系统外，几乎所有组织的药物浓度都高于血浆，这有利于全身感染和深部组织感染的治疗。

通过肾和非肾代谢方式进行消除，约15%～50%的药物以原形通过尿排泄。

恩诺沙星在动物体内的代谢主要是脱去乙基而形成环丙沙星[31]。

值得注意的是：恩诺沙星具有独特的后发性抗菌作用，病原菌接触药物之后即使未被立即杀死，亦可在其后2～6小时内失去增殖能力，使用药效间隔延长；恩诺沙星杀菌作用与药物剂量的关系呈双相变化，即在1/4最小抑菌浓度（MIC）—最小杀菌浓度（MBC）范围内，其抑制细菌DNA合成的作用随药物浓度增加而迅速增加，以后逐渐平值，而剂量大于MBC时，杀菌作用逐渐减弱，呈现双相变化，这一现象不存在菌种菌株和药物的特异性[32]。

抗菌药制成控缓释制剂可减少服药次数和用药剂量，有利于降低药物的毒副作用，可延长有效浓度维持时间，以便更好地发挥抗菌作用。

目前上市的抗菌药控缓释制剂类型和品种日渐增多，有
经化学结构改造的长效抗生素，还有非胃肠道给药的乳剂，植入式药弹，缓释片和胶囊，局部药物释放系统等[33]。

5可降解高分子聚合材料的国内外研究现状和应用进展
目前，PLA已被国内外医学领域广泛的应用和研究，其作为生物材料应用于人体已有二十多年的历史。

因为乳酸是手性分子，导致PLA有3种形态，即PLLA、PDLA、D,L-PLA。

PLLA和PDLA 是部分结晶高分子，力学强度较好，常用作医用缝合线和外科矫形材料。

D,L-PLA是非结晶态高分子，常用作药物控释载体。

L-PLA的降解产物L-乳酸能被人体完全代谢，因而比D-PLA更具竞争力[34]。

但PLLA的高成本及其疏水性、脆性等性能缺陷，限制了其应用范围，为改善性能，降低成本，人们采用多种聚合物改性PLLA[35]。

5.1 PLA体内降解的影响因素
PLA的降解依赖于很多因素，从研究这些因素着手可找出控制PLA在体内降解的方法。

5.1.1 材料组成对降解的因素
对于生物降解高分子，最重要的指标应是生物降解速度。

由于PLA只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有很大的局限性，人们开始加强对PLA的各种共聚物及共混物的研究，以期得到在一定时间范围内速度可控的生物降解性材料[3]。

据研究，在PLA的多种共聚物中，都有随共聚物比例的增加而PLA的降解速率增加，共聚物增加到80%时，降解速率增加到最快[36]。

但许多研究的结果不甚相同。

5.1.2材料结晶形态对降解速率的影响
聚合物材料的形态（晶态、非晶态或部分结晶）对PLA的降解起着重要影响。

结晶态的聚合物降解速率很慢，非结晶态和无定形态的降解速率快，随结晶态的减少降解速率加快。

Suming Li对PLA形态对降解的影响作了研究，发现PLA可生物吸收体系的降解对温度变化有很强的依赖性。

PLA的形态对于药物控释系统的研究显得尤为重要[37]。

有文献报道非晶态PLA微球表面粗糙、表面积大，药物释放快，而结晶态PLA微球则恰与之相反，因而晶态PLA更适用于长效药物释放[38]。

5.1.3合成方式对降解的影响
不同的合成方式会改变高聚物的分子特征，如分子量、分子量分布、端基性质、LA的构型及主链结构，这些特征会极大的影响到聚合物的物理化学性能，尤其是降解性能[39]。

5.1.4材料几何形状对降解速率的影响
植入物的几何形状及尺寸会影响其生物降解性。

一般而言，材料越大越厚，需要的降解时间也越长。

但是也有人认为与材料表面积相比较，几何形状对降解的影响较为次要[40]。

也有资料报道，影响因素分为材料因素和植入部位的环境因素两种。

①材料因素：A.化学结构：影响水解性、亲水性等。

B.构型：光学异构体、立体规整度等。

C.形态：结晶度的大小。

D）分子量：分子量的大小以及分子量的分布。

D.分子物的存在：自催化作用。

②植入部位的环境因素：A.体液：pH大小、金属离子等。

B.酶：种类、浓度、吸附物质的种类等[41]。

5.2 PLA及其共聚物在医学领域的应用进展
近些年来，这类高分子聚合材料以其优良的特性从众多人工合成的材料中脱颖而出，已被广
泛用于医院临床及实验室组织填充、细胞培养工程以及缓释药物载体，特别在免疫学、抗肿瘤、骨缺损修复及眼部疾病治疗等许多领域发挥着不可替代的作用[42]。

5.2.1药物载体材料
5.2.1.1药物缓、控释材料
缓释、控释制剂又称为缓释控释系统，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持体内有效的药物浓度，从而可大大提高药效进而降低不良反应[43]。

PLA作为药物缓释材料已有较长历史，早在1970年Yolles等率先将PLA用作药物长效缓释制剂载体，1976年PLA被成功的用于狗体内释放L-18甲基炔诺酮以控制生育[44]。

近30年来，PLA及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材，有效地拓宽了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物的生物利用度，最大程度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用[45]。

PLA药物控释装置可以分为两种类型：基材型（药剂溶解或分散在聚合物材料中）和储存器型（聚合物将活性药剂包裹在中心）。

PLA药物控释装置可以做成微球、纤维、薄膜、圆片、小丘、圆柱体、和凝胶状，这些装置可以分为植入型和注射型两类[3]。

近年来，也有人试图利用多羟基化合物与PLA-PLGA形成星状、梳状共聚物，以克服多肽、蛋白质类药物释放不连续性和控制多相药物的释放率，最终通过枝状聚合物的序列和空间结构来影响某些药物的缓、控释行为，以及微球载药的包裹率[46]。

目前，以PLA为原料制得的药物释放体系已经商品化，并被用于许多领域。

如LH-RH （促黄体生成激素和释放激素）各种类似物、抗疟疾、避孕用的各种淄体、抗癌剂、抗麻醉剂和各种麻醉药物，用于肠道淋巴组织的各种疫苗等。

未来的应用还包括治癌、药物添加及用于接种疫苗和组织再生药物的释放[47]。

目前PLA及其共聚物类缓释制剂已有正式产品上市的有：促黄体激素释放激素（LHRH）类药物戈舍瑞林皮下植入剂(商品名Zoladex)、亮丙瑞林肌肉注射混悬剂(商品名Enantone和Lupron)、皮下注射混悬剂(TAP-144-SR)、促甲状腺激素释放激素（TRH）类药物曲普瑞林(商品名Decapeptyl)、抗生素苯唑西林(商品名ProstapSR)等[48，49]，TRH类药物普罗瑞林的PLGA缓释制剂在部分国家已上市，我国从1993年起也有出售。

部分制剂已处于临床观察阶段，如LHRH类药物布舍瑞林PLGA 皮下植入剂，那法瑞林PLGA肌肉注射微球剂，诀诺酮的PLGA微球制剂等，不久也将上市。

已经或正在研究的药物很多，主要是抗生素及抗癌化疗用药、解热镇痛药、神经系统用药、激素及计划生育用药、多肽药物和疫苗等，都处于实验室研究或动物试验阶段[3]。

用PLA作为缓释基质来控制生物活性物质的释放，其优点有：（1）聚合物载体无毒；（2）按药物释放的要求，可以通过改变共聚物的组成来控制其降解速度；（3）缓释剂载体可通过溶液或熔体来制作，这样就可以方便的获得缓释设计效果[50，51]。

5.2.1.1.1影响控释性能的因素[3]（
药物从PLA类载体材料释放受许多因素的影响，主要的影响因素有分子量大小、药物与载体材料的比例、药物投放的部位环境、制备后的剂型等。

5.2.1.1.1.1分子量大小的影响
一般情况下，随着聚合物分子量的增大，释药速度会下降，但并不一定呈线性关系；有时释药
速度可以在一定的分子量范围内基本恒定。

例如磺胺嘧啶/PLA体系中，当分子量由15万增加到21万时，释放速率从0.8%降至0.4%，再增加PLA的分子量，影响逐渐变小，当分子量达到45万时释药速度基本不再变化。

5.2.1.1.1.2 药物与载体材料比例的影响
通常情况下，随着药物与载体材料两者比例的增加，释药速度也会相应增大；反之，释药速度会相应减少。

但药物含量不能无限制增加，超过一定含量可能破坏载体材料的性质，或降解过快失去缓释的作用[52]。

5.2.1.1.1.3 聚合物交联度的影响
交联度对于以不稳定交联键水解为基础的、可生物降解的水凝胶药物控释系统的释药性能影响很大。

通常情况下，交联度高时释药速度慢，交联度低时释药速度快。

一般高交联度的控释体系由于吸水膨胀比较慢，载体材料降解也较慢，这样就不易产生药物释放的通道，释药速度会相对慢一些。

反之，交联度低的载体材料就会对释药有利[53]。

5.2.1.1.2不同分子量配比的聚合物对产品载药量和释药速度的影响
①不同分子量配比的聚合物对控释材料的载药量有很大的影响，例如以PLGA制成的微球载药量较高，达到了45.3%～49.6%，接近理论最高值（50%）。

而PLA微球的载药量只能达到20.7%～23%。

②搅拌速率对载药量有一定影响。

搅速越快，产生的颗粒越小，载药量也较少。

例如：当搅速由2000r/min增至4000r/min时，PLA（分子量为2000）微球的载药量由21.7%降至19.0%。

③以两种不同分子量的PLA混合物制成微球时，释药速率与其配比有关。

例如：当混和物中分子量为2000及9000的两种PLA配比为75:25时，释药50%的时间（T50）为10.5h；如配比为25:75时，T50为34.9h。

④PLGA共聚物中LA与GA两种单体的配比不同或分子量不同时，释药速率均不同。

调节聚合物的分子量与组成，可以控制释药速度。

目前，随着生物技术的发展，多肽的蛋白质药物已逐渐成为一类十分重要的治疗药物，但这类蛋白质药物的半衰期都很短，多次剂量的治疗方法给临床应用带来诸多不便，若将PLA及共聚物微球作为注射、口服、直肠给药、鼻腔给药的载体，不仅可以提高药物的生物利用度，延长药物的半衰期，还可以改变药物体内分布，减少药物的不良反应，所有的这些都给疾病的临床治疗提供了更多的手段和可能，因而以PLA及其共聚物微球为载体的缓释、控释制剂研究具有极其广泛的应用前景[54]。

在药物制剂领域中，可将各种生物可降解性高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。

与以往的常规剂型如片剂、胶囊剂、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：①能够减少给药次数，避免夜间给药，既减少了医务工作人员的工作量，又使患者容易接受；②减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。

另外还降低了药物对胃肠道的刺激性，并在最大程度上避免了某些药物对全身特别是肝、肾的毒副作用；有利于延长药物作用时间、组织和器官的集中给药治疗，提高药效；对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物，不仅可以实现靶向给药，并且可以降低药物免疫原性及宿主降解作用，保持了生化药物的活性和高效性。

由于这些优点，缓控释制剂是目前发展最快，产业化水。