病理生理学第17章肝功能不全

肝功能不全
第一节病因及分类
一、肝功能不全的常见病因
（一）生物性因素
（二）药物及肝毒性物质
（三）免疫性因素
（四）营养性因素
（五）遗传性因素
二、分类
分为急性和慢性。

第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化
一、代谢障碍
（一）糖代谢障碍
肝细胞功能障碍导致低血糖
1.肝糖原储备减少（肝细胞的死亡）
2.肝细胞葡萄糖6-磷酸酶活性降低，糖原转化为葡萄糖障碍。

3.肝细胞灭活胰岛素能力降低，胰岛素含量增加，血糖降低。

（二）脂类代谢障碍
1.磷脂及脂蛋白合成不足导致肝内脂肪蓄积。

（高密度脂蛋白将全身组织内的胆固醇运往肝脏储存，低密度脂蛋白则相反）
2.胆固醇酯化障碍、转运障碍、转化为胆汁酸障碍，导致胆固醇升高。

（胆固醇在肝内酯化后转运）
（三）蛋白质代谢障碍
1.白蛋白合成不足，表现低蛋白血症。

2.运载蛋白合成障碍。

二、水、电解质代谢紊乱
（一）肝性腹水
发生机制：
1.门脉高压
（1）肝细胞、纤维组织增生压迫门静脉，门静脉压增高。

（2）肝动脉-门静脉形成吻合支，动脉血入门静脉，门静脉压增高。

门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔。

2.血浆胶体渗透压降低
白蛋白合成不足，血浆胶体渗透压降低
【组织液有效滤过压=（毛细血管血压+组织液胶体渗透压）-（血浆胶体渗透压+组织液静水压）】
3.淋巴回流不足
肝血窦内压增高淋巴生长增多，回流不足。

4.钠水潴留
肝脏损伤和门脉高压导致血液淤积于脏器，有效循环血量减少，肾血流减少。

导致
（1）肾小球滤过率降低
（2）醛固酮生成增多，钠水重吸收。

（3）抗利尿激素增高，心房钠尿肽减少，钠水重吸收。

三、胆汁分泌和排泄障碍
1.肝细胞负责胆红素的摄取、运载、酯化、排泄等。

上述环节障碍导致高胆红素血症或黄疸。

2.肝细胞可通过载体摄入、运载和排泄胆汁酸。

上述环节被药物影响导致肝内胆汁淤积，体内毒性物质蓄积。

四、凝血功能障碍
肝细胞合成大部分凝血因子、重要抗凝物质，灭活清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物。

肝功能障碍严重可诱发DIC。

五、生物转化功能障碍
1.解毒功能障碍：毒性物质蓄积。

2.药物代谢障碍：易发生药物中毒。

3.激素灭活功能减弱：如醛固酮、ADH灭活减少导致钠水潴留；雌激素灭活不足导致月经失调等。

六、免疫功能障碍
1.内毒素入血增加
（1）肠壁水肿等导致内毒素漏入腹腔增多
（2）肠粘膜屏障功能障碍导致内毒素吸收入血。

2.内毒素清除减少
（1）侧支循环建立使内毒素免于肝库普弗细胞的清除
（2）肝内胆汁酸、胆红素淤积使库普弗细胞功能受损。

第三节肝性脑病
一、概念与分期
概念：指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合症。

分期：
早期（一期）：性格改变
之后（二期）：行为改变
进而（二期）：智能改变
随后（三期）：意识障碍
最终（四期）：昏迷状态
二、肝性脑病的发病机制
（一）氨中毒学说
1、血氨增高的原因
（1）氨清除不足
氨一般在肝脏进入鸟氨酸循环，通过生成尿素清除。

鸟氨酸循环有两个特点：反应速度随底物浓度增高而增高；消耗ATP。

肝性脑病导致鸟氨酸循环机制
1.代谢障碍，ATP不足
2.鸟氨酸循环所需酶系统受损
3.循环底物缺失
（2）氨的生成增多
血氨主要来自肠道，肠道氨来源：
1.肠道蛋白质消化产生氨基酸，在肠道细菌分泌的氨基酸氧化酶作用下生成氨。

2.尿素在肠-肝循环中弥散入肠，在细菌分泌尿素酶作用下生成氨。

肝功能障碍导致氨增多机制：
1.肠消化功能降低，蛋白潴留于肠。

2.肠道细菌活跃，氨基酸氧化酶和尿素酶生成增多。

3.肾功能障碍，尿素排出减少，弥散入肠增多。

4.肾小管腔中H+减少，NH4+合成减少，NH3弥散如血增多。

（正常情况下，在谷氨酰胺酶作用下，肾小管产生的氨和泌H+过程一起，生成NH4+）
5.患者昏迷前躁动不安，肌肉腺苷酸分解代谢增强，产氨增多。

（3）氨的吸收
肠腔内PH影响氨的吸收。

口服乳果糖降低肠腔内PH，减少氨的吸收。

2、氨对脑的毒性作用
（1）氨使脑内神经递质发生改变
1）对谷氨酸能神经传递的作用
谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质。

肝性脑病前期：
氨明显抑制α-酮戊二酸脱氢酶，对丙酮酸脱氢酶影响小，α-酮戊二酸蓄积。

过多α-酮戊二酸转化为谷氨酸，患者兴奋。

肝性脑病中期：
氨浓度升高，氨与谷氨酸生成谷氨酰胺，解除氨毒性。

谷氨酰胺起近似抑制性神经递质作用。

肝性脑病晚期：
氨水平极高，抑制α-酮戊二酸脱氢酶αKGDH和丙酮酸脱氢酶PD，三羧酸循环障碍，谷氨酸减少，神经传递障碍。

2）抑制性神经元活动增强
氨水平增高介导抑制性神经递质活性增强，如γ-氨基丁酸GABA
3）对其他神经递质的影响
乙酰胆碱是中枢兴奋性神经递质。

氨抑制PD活性，抑制丙酮酸生成乙酰辅酶A。

乙酰辅酶A 与胆碱形成乙酰胆碱减少。

综上所述,脑内氨增高,与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多,中枢兴奋性递质谷氨酸减少,同时乙酰胆碱等兴奋性递质减少;而谷氨酰胺、GABA等抑制性递质活动增强,脑内神经递质平衡失调,导致中枢神经系统功能紊乱。

（2）氨干扰脑细胞能量代谢
1.抑制PD活性，乙酰辅酶A减少，三羧酸循环停止，ATP合成减少。

2.抑制αKGDH，三羧酸循环障碍。

3.α-酮戊二酸生成谷氨酸消耗NADH，ATP生成减少
4.破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，ATP生成障碍
5.线粒体内膜的膜通透转换孔开发，跨膜电位下降消失，ATP生成障碍。

（3）氨对神经细胞膜的影响
1.干扰钠钾泵酶活性，影响胞内外K+、Na+分布。

2.铵离子与钾离子竞争入胞，导致胞外K+增加，导致膜电位异常等。

（二）GABA学说
GABA属于抑制性神经递质，血氨增高可增强GABA能神经活动，机制如下：
1.氨促使GABA受体与其配体（GABA、内源性苯二氮䓬类物质）结合能力增强。

2.氨使星形胶质细胞对GABA摄取减少，释放增多。

3.脑内氨增高，上调外周性苯二氮䓬受体PTBR水平，进而使神经类固醇前体和神经类固醇物质水平提高，其可增强GABA受体的活性。

（三）假性神经递质学说
脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态，去甲肾上腺素和多巴胺为主要神经递质。

蛋白质在消化道内水解成氨基酸，再在酶的作用下分解为苯乙胺和酪胺。

正常情况下，苯乙胺和酪胺在肝脏分解。

肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺释放入血，导致入脑增加。

在脑干网状结构神经细胞内，苯乙胺和酪胺生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。

苯乙醇胺和羟苯乙醇胺与去甲肾上腺素和多巴胺结构类似，效应远远不如，为假性神经递质。

（四）氨基酸失衡学说
肝性脑病患者常出现氨基酸失衡现象：芳香族氨基酸AAA增多，支链氨基酸BCAA减少。

1.血浆氨基酸失衡的原因
1.肝功能障碍时，肝对胰高血糖素和胰岛素失活作用弱，两者浓度均升高，但胰高血糖素升高更多。

胰高血糖素分解代谢组织蛋白，氨基酸入血增多。

2.芳香族氨基酸降解能力降低
3.肝脏糖异生受阻，芳香族氨基酸转变为糖减少。

4.胰岛素水平增高，肌肉组织摄取和利用支链氨基酸增强。

5.血氨增高增强骨骼肌和脑组织支链氨基酸代谢。

2.芳香族氨基酸与肝性昏迷
正常神经递质生成：
苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下，生成酪氨酸。

酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成多巴。

多巴在多巴脱羧酶作用下，生成多巴胺。

多巴胺在多巴胺β-羟化酶作用下，生成去甲肾上腺素。

1.血中芳香族氨基酸增多，导致苯丙氨酸和酪氨酸入脑增多。

高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶，正常神经递质合成减少。

2.苯丙氨酸和酪氨酸可以生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，与正常神经递质竞争。

（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
肝功能不全时，血锰升高，导致星形胶质细胞病变，影响谷氨酸的摄取。

肝功能不全时，含硫的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸产生的毒性物质无法清除，产生毒性。

肝功能不全时，短链脂肪酸增多，抑制脑能量代谢和氨的分解。

三、肝性脑病的诱因
1.氮的负荷增加
2.血脑屏障通透性增加
3.脑敏感性增高
四、肝性脑病防止的病理生理基础
（一）防止诱因
（二）降低血氨
（三）其他治疗措施
（四）肝移植
第四节肝肾综合症
肝肾综合征（HRS）指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。

一、病因和分型
各种类型的肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌等均可导致肝肾综合征。

多数肝肾综合征表现为功能性肾衰竭,如果肝病病情得到改善则肾功能可恢复。

但如果持续时间较长,或由于并发消化道出血引起休克等原因,可因缺血,缺氧等原因引起急性肾小管坏死,产生器质性肾衰竭。

二、发病机制
典型特征：外周动脉扩张，肾血管收缩及肾血流减少，肾小球滤过率明显降低。

重症肝病患者由于门脉高压,导致外周血管床扩张,加之腹水等原因引起有效循环血量减少,因而激活交感-肾上腺髓质系统、RAAS等,使肾血管收缩、肾血流减少、肾小球滤过率降低,直接导致HRS的发生发展。