【中枢神经系统免疫】多发性硬化的误诊：2017年McDonald标准对临床实践的影响

【中枢神经系统免疫】多发性硬化的误诊：2017年McDonald标准对临床实践的影响
概述
诊断多发性硬化（MS）的McDonald标准于2001年首次引入，并于2005年，2010年和2017年进行了修订。

最新发布的2017年修订版标准可能有助于更早实现复发-缓解型MS的诊断。

但是，确诊MS并不总是那么简单。

临床异质性加上冗长的鉴别诊断导致MS诊断不正确的情况并不少见。

虽然MS在美国相对常见，累及约90万人，但临床医生仍需要了解并排除其他诊断，如功能性神经系统障碍、偏头痛、血管性疾病，以及不常见的炎症性，感染性和代谢性疾病，这些都可能模仿MS。

研究表明，在所有新转诊到MS亚专科中心的有MS诊断问题的患者中，30%-67%最终被确诊为非MS（并未罹患MS）。

遗憾的是，其中一些患者已经被误诊并启动了针对MS的疾病修饰治疗（DMT）。

由误诊为MS的患者组成的多中心病例系列研究显示，超过50%的患者被误诊至少3年，超过5%的患者被误诊超过20年。

在该项研究中，有31％的人由于误诊而直接导致了不必要的致残。

MS误诊的主要原因包括在非典型脱髓鞘综合征或缺乏与MS一致的客观临床发现的综合征中不恰当地应用McDonald标准，以及在非特异性神经系统症状背景下对MRI异常的误解或过度依赖。

因此，许多误诊案例并不是McDonald标准的失败，而是其在不合适的患者中的不恰当应用。

在65％的病例中，非典型脱髓鞘发作的神经系统症状标准的不适当应用是造成误诊的原因。

支持早期启动DMT可获益的证据引发了对MS尽早诊断的紧迫性，这可能会进一步增加误诊。

2017年McDonald标准的修订提供了一个契机，需更新建议，以防止MS的误诊。

MS的诊断标准是在50年前创建的，以帮助研究。

1965年Schumacher标准中，MS被定义为“神经系统功能障碍的症状和体征表明中枢神经系统存在多个单独的病变；症状纵向出现”。

这4个原则在MS诊断标准的多次后续迭代中一直存在：症状性脱髓鞘综合征，
客观神经系统发现，空间多发性（DIS）和时间多发性（DIT）。

2017年McDonald标准概述了满足这些要素的措施。

当这4个原则不完全满足时，误诊的风险会更高。

在诊断MS之前，所有版本的McDonald标准都要求对临床现象没有“更好的解释”。

然而，这句话反过来就不适用了；当不能排除MS的可能性时，不应过早作出诊断。

相反，应该对患者进行随访，直到有足够的证据支持诊断。

由于2017年最新标准的实施将继续依赖于对临床和放射学资料的解读来满足DIS和DIT，以及没有更好的解释的决定，因此，MS的误诊仍然存在风险。

典型的脱髓鞘综合征
2017年McDonald标准的作者强调其仅适用于MS相关脱髓鞘的典型综合征（表1）。

用于确定MS诊断标准（包括2017年标准）的敏感性和特异性的验证研究，主要包括具有这些特定临床表现的患者。

尽管如此，研究表明，误诊为MS的最常见疾病是功能性神经系统障碍和偏头痛等诊断，这些疾病不太可能出现与MS相关的脱髓鞘的典型表现。

这表明，一些临床医生可能没有意识到McDonald标准仅适用于典型的脱髓鞘综合征，或者可能将偏头痛的或功能性的表现错误的识别为典型的脱髓鞘。

2017年McDonald标准提供了一个实用的术语表，指定了MS相关脱髓鞘的典型和非典型表现，以指导临床医生正确应用该标准。

表1 多发性硬化相关脱髓鞘的典型和非典型临床综合征
对于MS典型对于MS非典型
单侧视神经炎，轻度且部分或全部恢复双侧视神经炎；严重的视神经炎；视神
经炎后恢复不佳
核间性眼肌麻痹导致复视头痛，伴或不伴复视或视物模糊
见于年轻患者的面部感觉减退或三叉神
经痛
急性或亚急性认知功能障碍
小脑综合征，包括共济失调和眼球震颤头晕或眩晕，不伴有脑干或小脑异常发
现
定位于脊髓的感觉缺损或运动无力，部分或完全恢复无明显中枢神经系统模式的四肢感觉丧失
完全性横贯性脊髓病
2017年McDonald标准的验证研究主要在“欧洲、美国和加拿大的50岁以下患者”中进行。

因此，在50岁以上（或11岁以下）和非高加索人群中应用该标准应谨慎。

虽然这些患者也可能符合2017年McDonald标准的临床和放射学要素，但他们不仅在验证研究中代表性不足，而且存在模仿MS的其他可能诊断的较高风险。

在这些人群中，需考虑包括急性播散性脑脊髓炎，视神经脊髓炎谱系疾病，神经结节病和血管性疾病在内的各种疾病，以避免误诊。

人口学特征符合的典型MS样脱髓鞘发作不足以作为MS诊断（使用McDonald标准）的依据。

对鉴别诊断进行仔细的排除，特别是对临床或放射学红旗征的存在进行评估，发现可能是非典型的多发性硬化诊断，这也是至关重要的。

许多优秀的综述都包含了MS诊断环境中红旗征的详细列表。

特别是，最近的研究报道了表现为横贯性脊髓病，却被误认为是脱髓鞘，或者是视力下降被误诊为视神经炎的情况。

与MS相关的脊髓病变最常见的为累及一个节段或长度更短的，不对称，局部和位于外周。

与MS相关的视神经炎往往是单侧的，轻度的，且可部分或完全恢复。

非典型表现（表1）在诊断MS之前需要进一步考虑。

例如，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关的综合征都可表现为视神经炎或横贯性脊髓炎，可能被误认为是MS。

此类红旗征还包括严重的无法缓解的视神经炎，MRI提示纵向广泛性横贯性脊髓炎以及顽固性呃逆或呕吐。

当使用麦当劳标准进行MS诊断时，即使在典型MS综合征的情况下，也必须考虑到各种鉴别诊断，并识别临床和影像学上提示其他诊断的红旗征。

客观神经系统发现证实先前症状
仅依靠神经系统症状的病史而无客观证据来满足DIT标准，已被证明可导致近50％的MS误诊。

第1个McDonald标准（2001年）指出：“症状的历史记录……仅凭此不足以诊断MS”。

但是，2017年标准现在规定“在没有客观神经系统发现记录的情况下，既往1次发作的合理历史证据……可包括先前炎性脱髓鞘发作的症状和演变特征的历史事件”。

我们认为有必要获得客观证据来确认可疑脱髓鞘的先前事件，因为确定历史症状是典型的脱髓鞘具有挑战性。

我们建议既往的视力丧失、复视、眩晕、肢体无力、行走受损和感觉异常不符合DIT标准。

必须提供中枢神经系统功能障碍的客观证据，包括神经系统查体或MRI或视觉诱发电位（VEP）等辅助检查结果，并定位至先前的症状。

此外，支持历史性脱髓鞘事件的客观证据的特异性可能在支持水平上有所不同。

强烈支持的客观发现的例子包括有复视病史的患者存在核间性眼肌麻痹或有视神经炎病史的患者存在相对性传入性瞳孔障碍或视盘苍白。

与先前症状相对应的中枢神经系统功能障碍的客观发现对MS的特异性较低，例如Babinski征，不对称的反射亢进，上运动神经元模式无力和小脑共济失调，仅构成中等水平的支持。

低水平的支持证据包括可能归因于中枢或周围神经系统功能障碍的发现，或主观证据（例如感觉缺陷）。

我们建议不要使用低水平的证据来满足DIT标准。

辅助检查结果还可以提供先前发作的客观证据。

2017年McDonald标准确认，现在除了延长的VEP潜伏期外，MRI上的视神经T2WI高信号或光学相干断层扫描中的颞侧视网膜神经纤维变薄窦可以提供客观证据，以证实先前症状性视神经炎的发作。

定位于中枢神经系统其他区域的MRI病变可解释神经系统功能障碍的历史事件，也可以提供客观证据。

例子包括符合先前核间性眼肌麻痹所致复视发作的内侧纵束病变或符合先前脊髓炎所致运动，感觉或尿便症状发作的脊髓病变。

体感诱发电位是另一种可能提示脊髓损伤存在的检查手段，尽管其在MS中已被脊髓MRI取代。

MRI病灶及其特征
对于MRI异常发现的误解是MS误诊的常见原因。

一项研究发现，主要基于MRI异常而被转诊至MS亚专科中心的患者中仅11％后续被诊断为MS。

特别是，对构成脑室周围或近皮质病灶位置的错误理解会导致MS的误诊。

2017年McDonald标准将近皮质和脑室周围病灶定义为分别邻接皮质和脑室，其间无正常白质。

这一说明将MS与伴
T2白质高信号的疾病区分开来，后者病灶邻近皮质或脑室，但没有触及。

例如，一项针对头痛患者的研究发现，超过一半的患者存在脑MRI上的T2白质高信号，但其中大多数患者的高信号病灶均不符合上述定义。

在评估MRI是否符合MS标准时，病变的位置，形态和数量是重要的考虑因素，尤其对于起病时年龄较大，存在非典型综合征和红旗征的患者。

使用2017年诊断标准，单个脑室周围病变可作为实现MRI DIS所需的两个区域之一。

然而，脑室周围高信号也与小血管缺血性疾病和正常衰老有关，并且可见于超过60％的60岁以上患者中。

脑室周围戴帽征和边缘高信号在健康个体中并不少见。

相比之下，累及胼胝体隔界面的病变（最好从正中矢状位T2WI上观察），据报道对MS 有更好的特异性，因为该区域丰富的血供使其对缺血有抵抗力。

近期研究表明，要求超过1个脑室周围病变来满足MRI的DIS标准可以提高MS的特异性。

2017年标准的作者认为，与附加病变相关的特异性的较小改善不能平衡为满足MRI的DIS标准而在不同区域纳入不同数量的病变带来的复杂性的增加。

但是，我们强烈建议在老年人群和已知伴MRI上白质T2WI高信号的合并症患者中需要考虑3个脑室周围病变或胼胝体病变，有助于避免误诊。

随着MRI首次纳入DIS和DIT标准，2001年McDonald标准提出了MRI病变的大小范围，规定“病灶横截面通常大于3mm”。

2001年病灶大小范围的来源尚不清楚。

McDonald标准的间隔修订不再建议病灶大小范围。

但是，2017年修订版将病灶定义为“T2W或质子密度加权MRI扫描的高信号区域，长轴至少3mm”。

重新考虑病灶的大小可以减少误诊的风险，因为使用点状病灶来满足MS的MRI标准是误诊的一个因素。

此外，越来越多的临床MRI扫描具有更高的分辨率（例如3T和1mm切割），可能会增加对小T2WI高信号的识别。

一项研究发现，大多数平均年龄为44±8岁的健康个体在3T 脑MRI检查时至少有1个T2WI高信号，但典型的直径只有2-4mm。

我们不建议仅存在点状病变时诊断MS，因为MS通常至少3mm，多超过6mm。

为了提高MS的MRI诊断标准的准确性，我们建议未来
的研究使用当前的MRI技术评估MS病变大小范围。

皮质病变的识别可能有助于MS的早期诊断。

将皮质病变纳入诊断标准可以将MS与偏头痛以及NMOSD区分开来，减少误诊。

2017年的McDonald标准建议将这些病变视为等同于近皮质病变。

2017年标准也承认，使用常规MRI显示皮质病变具有挑战性。

最近的研究和共识指南强调，皮质病变的检测最好是在专门的中心使用先进的成像技术进行，以防止假阳性发现。

皮质内和软脑膜下皮质病变尤其难以在MRI上发现；我们建议这些病变仅由在其检测方面有经验的中心用于MS诊断
症状性MRI病变可满足DIS和DIT
根据2010年McDonald标准，如果存在无症状钆增强（Gd ）病灶和其他非强化T2WI病灶满足DIS，则单个临床事件可满足DIT从而诊断MS。

在2017年修订版中，如果存在任何Gd 病变（包括症状性病变）以及至少1个非增强T2WI高信号病变，则可以满足DIT。

2017年McDonald标准对症状性病变的考虑是基于来自2个队列的数据，提示与2010年标准相比，MS的敏感性增加，特异性降低最小。

这种变化有效地减少了满足McDonald标准所需的病变数量。

例如，在脊髓炎患者中，MRI上存在症状性（Gd ）脊髓病变和单个非增强脑室周围病变可能符合McDonald标准，但也可在MS外的其他许多炎症性或感染性脊髓疾病中发现。

我们建议对这种表现的患者诊断MS时要格外小心，特别是当已知有其他合并症（如高血压、偏头痛或血管性疾病）可导致MRI上T2白质高信号时。

脑脊液（CSF）评估
2017年修订版McDonald标准允许局限于CSF的寡克隆带（OCB）阳性满足DIT标准，为通过单次脱髓鞘临床发作和单次脑MRI诊断MS诊断提供了另一条途径。

这些变化至少部分是基于最近一项大型队列研究的数据，其表明，在符合DIS标准的患者中，OCB 阳性的额外存在增加了特异性，并对MS诊断具有较高的阳性预测价
值。

2017年McDonald标准规定，在没有“非典型CSF发现”（例如，没有非典型的CSF细胞数或蛋白水平增高）的情况下，应识别“ CSF特异性”OCB。

2017年诊断标准强调，CSF OCB检测的准确性取决于所使用的方法。

建议将CSF送到高质量的实验室进行琼脂糖凝胶电泳，并行等电聚焦和免疫印迹或免疫固定，以检测免疫球蛋白G。

最近对2017年McDonald标准的回顾性应用发现，修订后的标准能够更早地诊断MS，主要是通过使用CSF OCB来满足DIT。

但是，还应注意，MS典型的CSF发现并非为MS特有。

局限于CSF的OCB 在其他炎症性和感染性病因中也可能会升高。

在非典型MS相关脱髓鞘综合征患者中使用局限于CSF的OCB满足DIT可能会导致炎症性中枢神经系统疾病患者误诊为MS。

为避免MS误诊，我们建议仅在与验证了这些数据的人群相似的患者中使用CSF OCB来满足DIT标准，即主要表现为MS典型的视神经炎，脑干或脊髓综合征的年轻患者（<50岁）。

需要在其他队列中进行研究并长期随访，以更好地评估将OCD 作为DIT替代指标的特异性。

另一方面，局限于CSF的OCB在多项研究中显示具有较高的阴性预测价值，因此，其不存在应该是一个红旗征，表明有可能为其他诊断。

原发进展型MS
原发进展型MS（PPMS）的诊断可能特别具有挑战性。

PPMS的诊断标准在2017年修订版中未发生变化，除了纳入皮质和症状性病变以满足DIS标准。

2017年McDonald标准将进展过程定义为“独立于复发的稳步增加的客观记录的神经系统残疾”，并指出“可能会出现波动，稳定期和叠加复发”。

几种不同的神经退行性疾病和血管性疾病可能会模仿PPMS的病程。

如前所述，非特异性白质异常可能符合MRI的DIS标准。

与最初的McDonald标准（2001）一样，我们建议在最终诊断PPMS之前行脑脊液评估。

尽管局限于CSF的OCB并非MS特有，但在没有局限于CSF的OCB的情况下诊断PPMS特别危险。

即使在CSF OCB阳性的患者中，也应考虑其他炎症性和副肿瘤
性疾病。

表2 应用2017年McDonald标准时避免多发性硬化误诊的建议典型的脱髓鞘综合征
MS诊断标准仅适用于已被验证的典型脱髓鞘综合征
对于50岁以上（或11岁以下）和非高加索人群患者应谨慎
继续考虑广泛的鉴别诊断，警惕红旗征，即使是典型综合征患者使用先前症状来满足DIT标准
神经系统查体或辅助检查（VEP，MRI，OCT）的客观证据必须证实症状
中枢神经系统脱髓鞘的特异性客观证据，例如核间性眼肌麻痹或传入性瞳孔障碍，比非特异性证据（例如反射亢进）更优
MRI病变及其特征
近皮质病变必须邻接皮质，其间无正常白质
脑室周围病变必须邻接脑室心室，其间无正常白质
病变直径应≥3mm
小点状病变不应用于满足MRI标准
使用皮质内和软脑膜下皮质病变来满足标准应仅限于经验丰富的影像中心
症状性MRI病变满足DIS和DIT
对于单个症状性脑干或脊髓病变的单相综合征患者，仅满足1个MRI DIS区域，考虑等待另一个MRI病变或其他临床事件的出现以满足DIS标准，特别是在有合并症的情况下
脑脊液评估
建议在最终诊断为PPMS之前先进行CSF评估
在存在大量多形核细胞或蛋白明显升高的情况下，应谨慎使用局限于CSF的OCB
只有在50岁以下伴有MS典型的视神经炎、脑干或脊髓综合征且无其他炎症性中枢神经系统疾病的患者中，OCB阳性可被用于替代DIT标准
如果MS典型的脑脊液改变呈阴性，诊断MS应该谨慎
缩写：DIS=空间多发性；DIT=时间多发性；OCB=寡克隆带；OCT=光学相干断层扫描；PPMS原发进展型多发性硬化；VEP=视觉诱发电位
2017年McDonald标准不足以诊断MS的临床表现
制定2017年McDonald标准的专家小组承认，当前的标准“不是为了将MS与其他疾病区分开来”，而是为了促进表现为典型脱髓鞘综合征患者的MS早期诊断。

McDonald标准用于非典型综合征或视神经炎、脑干/小脑综合征或脊髓炎以外的任何临床表现时准确性会降低。

尽管如此，一小部分最终诊断为MS的患者最初表现为非典型症状。

对于存在不典型表现或典型表现伴临床或放射学红旗征的患者，需要标准来帮助诊断MS。

在这些情况下，不期望McDonald标准能够精准执行。

我们同意2017年标准作者们的观点，即需要在大量的真实世界患者队列中进行验证。

在非典型和挑战性临床表现中，满足超过McDonald标准的最低要求，或借助其他临床或放射学数据，将有助于避免误诊。

在许多此类情况下，病史和查体发现伴脑MRI异常可能还不够。

表3 具有非典型和挑战性临床表现患者诊断多发性硬化的推荐方法
必须满足超过McDonald标准的最低要求，以避免存在红旗征或非典型表现时出现误诊
对有偏头痛、血管危险因素或检查发现提示功能性神经系统障碍的患者行局限于脑脊液的OCB或脊髓病变的评估
对于OCB阴性的患者，考虑后续再次进行CSF评估
对于非典型综合征和高龄患者，可考虑满足MRI标准的病灶界值为6mm
胼胝体隔病变的存在可有助于区分MRI上的脱髓鞘与血管改变
重新评估从其他提供者处转诊的患者先前存在的MS诊断
额外的临床和放射学监测的客观证据支持至少2次MS典型的脱
髓鞘发作，可能是必要的
缩写：OCB=寡克隆带
对于有偏头痛病史，血管危险因素或符合功能性神经系统障碍检查结果，且符合McDonald标准的患者，应寻求局限于CSF的OCB 或脊髓病变的评估以支持MS的诊断。

使用病灶界值6mm的MRI标准可能会提高非典型综合征和老年患者的MS特异性，因为即使是健康对照，其T2异常也可能在2-4mm范围内。

胼胝体病变的识别可能有助于MRI上脱髓鞘与血管改变的区分。

MS的诊断，尤其是在非典型综合征中，不应依赖于仅在矢状面观察到的可疑脊髓病灶。

应在轴位图像和至少2种不同的MRI序列（例如质子密度，T2或短tau反转恢复）上确认病灶。

在模棱两可的情况下，可能需要复查以确认脊髓病灶。

对于有非典型或挑战性综合征的患者，重复进行CSF评估也可能是谨慎的做法。

最初阴性的CSF可能后续出现OCB阳性。

同样，在自限性炎症性非MS中枢神经系统疾病中，CSF OCB的存在可能是短暂的。

当面对一个先前诊断有问题的MS患者时，临床医生也需要指导。

可能不愿重新审视MS的诊断，尤其是如果已有数十年历史。

尚未在此类患者中测试麦当劳标准。

先前发作的客观证据可能不再存在。

依赖历史信息可能会导致误诊。

由于离散的脱髓鞘病变随着时间的推移融合，先前满足DIS的脑MRI可能随后出现类似小血管缺血性疾病的表现。

但是，对已存在的MS的诊断进行周期性再评估是MS患者最佳照护的一个组成部分。

最后，对于表现为非典型或非特异性神经系统综合征或同时存在红旗征的典型综合征的患者，2017McDonald标准并不适用。

在明确诊断MS之前，额外的临床和影像学检查是必要的。

尽管有数据支持在复发性MS中尽早启动DMT的获益，但不要误诊并避免不必要的DMT暴露，这一点也很重要。

我们建议有客观证据支持至少2次典型的MS脱髓鞘发作，这些患者表现为非典型或非特异性症状或红旗征，尽管MRI满足DIS。

讨论
MS的误诊可能与严重的风险和潜在的致残有关。

正确识别恰当人口学特征的患者中典型的MS相关脱髓鞘综合征是正确诊断MS和避免误诊的必要条件。

与以前的标准相比，2017年修订版McDonald标准更完善，整合了与MS误诊相关的问题，并为避免误诊提供了具体建议。

满足2017年McDonald标准所需的“典型”脱髓鞘综合征和MRI病变特征的详细规定，有助于避免MS误诊。

但是，如果应用不谨慎，因2017年修订版将皮质病变纳入并在MRI标准中包括症状性MRI病变，以及允许阳性OCB以满足DIS和DIT标准，可能会导致误诊。

正如以前的作者所指出的，包含在McDonald标准中的重要的警示性评论、修改和澄清不太可能在教科书、期刊、讲座或包含MS诊断标准压缩版本的袖珍卡片中完全复制。

一些临床医生可能不阅读原始文献中的限定词和冗长的脚注。

因此，围绕正确使用2017年McDonald标准的有教育意义的努力对于避免MS误诊仍然至关重要。

[参考文献]
Solomon AJ, Naismith RT, Cross AH. Misdiagnosis of multiple sclerosis: Impact of the 2017 McDonald criteria on clinical practice. Neurology. 2019 Jan 1;92(1):26-33.。