2021遗传相关性卒中的研究进展(全文)

2021遗传相关性卒中的研究进展（全文）
一、镰状细胞贫血
镰状细胞性贫血是一种常染色体显性遗传性血红蛋白病，因血红蛋白β－肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红蛋白而致病。

镰状细胞性贫血与卒中发生密切相关，红细胞的多形性导致了小血管的堵塞和镰状细胞相关动脉病（如烟雾病）。

既往认为镰状细胞病与儿童卒中密切相关，发生率达6％，而且如果不治疗，反复发生卒中的风险高达90％。

对于成人，镰状细胞性贫血相关卒中以多发性静息性梗死（silent infarcts）为最常见的表现，长期的病灶积累会损害患者认知功能。

二、Fabry病
Fabry病是X染色体连锁遗传性疾病。

位于Xq22位点α－半乳糖苷酶A（α－galactosidase A，GLA）基因突变导致溶酶体α－半乳糖苷酶A 功能缺陷，从而导致鞘糖脂GB3在血管内皮沉积，造成皮肤、眼、神经系统等全身性损害，可同时累及脑部大小血管。

一项Fabry病预后调查显示，25－44岁的男性Fabry病患者发生卒中的概率是普通人群的12倍。

针对Fabry病，以α－半乳糖苷酶A为代表的酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）在近些年取得了显著成果，ERT在疼痛、心脏和肾脏疾病方面的显著疗效已被证实，尤其是在治疗开始时，部分血
管损伤甚至是可逆的。

但这种疗法在预防卒中和其他脑血管异常方面的作用还有待观察。

三、遗传性胶原蛋白病
遗传性胶原蛋白病可以累及多系统组织，其中包括脑血管。

COL4A1和COL4A2基因均位于编码Ⅳ型胶原的染色体13q34上。

IV型胶原是全身血管和器官中基底膜的成分。

病理生理学上认为，这两个基因的突变致病原理可能是细胞内胶原积累和胞外胶原沉积，从而导致脑小血管脆裂易碎。

遗传性胶原蛋白病的脑血管的表现包括：小血管的狭窄、闭塞，动脉瘤，动脉扩张。

这些血管病理变化可能导致缺血性或出血性脑血管病、脑白质病以及视网膜动脉扭曲等。

其他的遗传性胶原蛋白病，例如马方综合征与血管脆性相关，被认为是导致动脉夹层的原因之一。

在一项回顾性研究中，Silvia Lanfranconi等报道了52例COL4A1基因突变携带者，其中9 例有卒中病史（17.3％），3例为缺血性卒中，其余6例为出血性疾病，平均发病年龄为36.1岁。

COL4A1基因突变常导致家族性脑穿通、婴儿偏瘫、脑小血管病和出血性卒中。

在成人中，以遗传性血管病变为特征的肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征（hereditary angiopathy with nephropathy，aneurysm，and muscle cramps，HANAC）也与COL4A1基因中的特异性甘氨酸突变有关。

四、高同型半胱氨酸血症
20世纪60年代，在一些患者体内发现了同型半胱氨酸的血浆水平异常高，与此同时这些人在很小的年纪就出现了静脉和动脉血栓的症状，对这些患儿的检测都展示出不同程度的动脉粥样硬化以及高凝状态的特征。

基于此，K.S. McCully教授提出高Hcy血症是心血管疾病的独立危险因素。

此后流行病学研究表明，Hcy代谢异常的高水平往往是由遗传性基因突变导致的Hcy代谢不良所引起的，常见的导致单纯型高同型半胱氨酸血症的基因突变疾病有亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷病、胱硫醚－β－合成酶缺陷病等。

同型半胱氨酸的血浆高水平往往与卒中也有着密切联系。

血浆高同型半胱氨酸在许多研究中被证实与卒中的发作风险呈显著正相关，在其与缺血性卒中亚型的关联性的研究中发现，Hcy可能通过参与颅内大动脉粥样硬化导致的大动脉狭窄增加了缺血性卒中的发病风险。

因此，通过改善血浆Hcy水平来防止缺血性卒中和动脉粥样硬化目前已成为卒中临床研究的思路之一，但有研究表明通过补充剂叶酸和维生素B12来降低Hcy水平并未降低卒中的发病率。

五、基因位点多态性与卒中
随着技术的进展，例如GWAS促进了卒中基因危险因素的发现。

2012年一项基于欧洲血统的GWAS荟萃分析对比了12 000例缺血性卒中患者与60 000例对照者，发现了3个基因位点：PITX2，ZFHX3和HDAC9与缺血性卒中发生显著相关。

其中PITX2和ZFHX3是心房颤动的危险因
素，与心源性卒中相关；HDAC9与大动脉粥样硬化性缺血性卒中相关。

另外，2013年的一项欧洲GWAS基因研究发现ABO基因与卒中相关。

另有一项系统性荟萃分析认为，APOE等位基因epsilon 2携带状态与缺血性卒中发生风险增加有关。

2016年对于12项GWAS研究的荟萃分析再一次证实了PITX2、ZFHX3、HDAC9、ABO 位点与卒中的相关性。

最近的一项GWAS研究共总结了214个基因位点，其中包括120个与卒中相关位点；62个与卒中危险因素相关。

影响卒中的遗传性因素很多，目前的研究仅仅发现其冰山一角，并且这些遗传性因素与卒中之间的联系仍需要进一步探索，以辨明其与卒中之间的关联是原因还是结果，这要求进行更深入且全面的基因关联研究与跨组学关联分析。

此外，国内对于此方向的研究由于遗传数据的匮乏，导致GWAS的掣肘，进而导致相应研究的产出较少。

由于人种差异，将欧美国家的研究结果直接应用于亚洲人群不妥当，需要建立属于自己的风险预测模型，因此目前亟待建立健全属于中国地区及东亚人口的卒中遗传相关数据库并实现数据资源的跨平台调动与共享。

对遗传因素相关卒中的深入研究，有助于更加深入了解卒中发病机制，也为临床诊疗带来个体预防和精准治疗的新思路。