缺血性卒中-他汀类药物调脂外作用机制的新认识

缺血性卒中:他汀类药物调脂外作用机制的新认识缺血性卒中(IS)是指各种原因所致脑部血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧,
并出现相应神经功能缺损。

他汀类药物(Statins)可以通过调脂及调脂外的多种机制,显著降低IS的风险。

Statins调脂外作用的主要机制有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块及抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖等效应。

已有越来越多的研究和指南支持statins成为二级预防心脑血管事件的一线用药,以使广大IS患者更多获益。

缺血性卒中(IS)是世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一。

我国目前现存脑血管病患者700万人,其中约70%为IS[1]。

众多研究表明,他汀类药物(Statins)可以通过调脂和调脂外的多种机制,显著降低发生IS的风险[2]。

2006年公布的著名的“强化降胆固醇水平预防率中”的SPARCL(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)试验证明,阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过卒中而无冠心病(CHD)史患者16%的再发卒中的风险[3]。

该试验在statins防治卒中的整个过程中具有里程碑式的意义。

Amareaco等[4]认为,这将是继阿司匹林后卒中防治的一个最显著的进步。

当前,全球相关权威机构也加大了对动脉粥样硬化(AS)性卒中使用statins的推荐力度。

大量研究表明,Statins对卒中患者的二级预防不仅在于可降低血清总胆固醇水平,其调脂外的作用也至关重要,备受关注[5]。

Statins具有广泛的生物学效应,其对IS的防治远不仅与调脂作用有关。

近期研究发现,statins具有独立于调脂外的修复血管损伤,包括抗炎、抗氧化、修复内皮、促进血管新生、稳定斑块等作用[6]。

1 抗炎作用
炎症反应是AS发生发展及其并发脑出血-再灌注损伤的主要原因[7],而且,炎症对IS后脑损伤和缺血病灶的扩大可起到推动作用[8]。

Statins可以通过核转录因子-kB表达,降低粘附分子、炎症因子的水平,尤其是C反应蛋白(CRP)的水平[9]。

赵水平等[10]研究表明,阿托伐他汀对急性脑梗死可发挥抗炎作用,快速降低hs-CRP水平。

他汀干预性试验(JUPITER)发现,与安慰剂组相比,在瑞舒伐他汀治疗组中,达到CRP＜2 mg/L人群的血管事件减少62%[11]。

近期Meteor[12]研究表明,瑞舒伐他汀40 mg/d可降低hs-CRP,且该效应独立于LDL-C之外,且亚临床AS 低危患者应用瑞舒伐他汀可降低预动脉内中膜厚度(IMT)。

2 抗氧化作用
缺血性脑血管病患者多合并氧化应激升高,氧自由基的释放可加重缺血半暗带组织损伤,诱导内皮细胞凋亡。

研究表明,辛伐他汀可减轻脑内线粒体脂质过氧化反应,减少自由基生成,稳定线粒体膜,具有抗氧化作用[13]。

Nagotani等[14]研究证实,statins能减轻缺血缺氧后氧化反应,保护脑组织。

3 改善血管内皮功能IS一般均存在血管内皮损伤,在脑缺血发作过程中,一氧化氮(NO)所具有的3种亚型中,内皮型一氧化氮(eNO)具有保护效应,血管内皮生长因子(VEGF)可促进内皮细胞动员、分化、加速血管内皮修复、防止血栓形成,statins可增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和VEGF这两种具有保护血管内皮功能因子的活性,有利于改善内皮功能[15-16]。

Schafer等[17]研究显示,瑞舒伐他汀可显著改善糖尿病大鼠的内皮功能并抑制血小板活性。

4 抗血栓形成
易损斑块的破裂,血小板的聚集和血栓形成是IS的主要发病原因。

血小板聚集、粘附可促进血栓形成,抗血小板治疗是预防IS的主要方法之一。

研究表明,statins可通过过氧化物酶体增殖物激活受体,抑制花生四烯酸引起的血小板聚集[18]。

Statins可抑制组织因于(TF)的表达,抑制凝血系统,从而发挥抗血栓形成的作用。

新近Chou等[19]发现,辛伐他汀可上调血小板eNOS的RNA表达水平,抑制血小板聚集,而不降低胆固醇水平。

5 稳定AS斑块
AS斑块破裂是IS的主要发病原因,病变进程涉及LDL-C、平滑肌细胞、基质金属蛋白酶(MMP)等多种因素。

Konstantino等[20]认为,MMP-9可作为斑块不稳定的生化标准,是降低心脑血管事件发生的治疗靶点。

阿托伐他汀通过抑制LDL-C的生成,抑制MMP-9的分泌,从而减少胆固醇脂化,最终起到稳定斑块的作用[21]。

董可辉[22]指出,阿托伐他汀20 mg可以减少斑块表面溃疡、炎症和巨噬细胞,从而稳定斑块,减少斑块破裂机会,这提示稳定斑块是statins减少血管事件,预防卒中的重要机制之一。

6 其他
血管平滑肌细胞(VSMC)增殖可引起动脉管径狭窄,增加AS斑块的不稳定性。

Statins均具有抑制VSMC增殖的作用,其中以西立伐他汀作用最强,statins对缺血性脑血管病具有神经系统保护作用,可能通过调节脑血流、促进血管发生、抑制内皮细胞凋亡等效应,改善神经功能[23]。

有研究表明,在不影响血流动力学参数的前提下,阿托伐他汀对IS有脑保护作用[24]。

新近Cui等[25]研究显示,statins还可通过改善血脑屏障的磁导率发挥其对急性IS的神经保护作用。

总之,statins已成为二级预防心脑血管事件的一线用药。

Statins种类繁多,其非降脂作用的效应不尽相同,有待进一步研究、开发,使其更好的应用于临床,为广大脑血管病患者谋福祉。

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(收稿日期:2012-07-24) (本文编辑:王宇)。