奥氮平杂质研究及相关物质检测方法

奥氮平杂质研究及相关物质检测方法
金连玉
【摘要】奥氮平属于非典型抗精神病药,系噻吩苯二氮卓类五羟色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗剂,与5-HT2受体的结合力强于与D2受体的结合力,且选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路.依据文献报道的奥氮平合成工艺,对生产制备以及存放过程中产生杂质的途径进行研究与探讨,对最容易产生的3个相关物质进行分析与研究,依据国家药品标准HPLC法对奥氮平原料药中的杂质进行检测.
【期刊名称】《黑龙江科技信息》
【年(卷),期】2013(000)013
【总页数】1页(P44)
【关键词】奥氮平;杂质;检测方法
【作者】金连玉
【作者单位】哈药集团三精制药股份有限公司研发中心,黑龙江哈尔滨150000【正文语种】中文
奥氮平是美国Lilly公司研制的新型非典型性抗精神病药，该药品不良反应少,患者耐受性好,在许多种精神类疾病中疗效显著。

奥氮平合成过程中会产生的一定量的杂质，对这些杂质进行了制备以及分析研究，并对相关物质进行了检验。

奥氮平在以下几种情况下比较容易产生杂质：奥氮平在合成和储存过程中遇空气氧化生成杂质；在碱性条件下水解产生相关杂质。

为提高奥氮平产品质量，对其杂质进行了检
验，检验方法为高效液相色谱法。

1 检验设备与相关材料
安捷伦HPLC（产地：美国），其中检测器型号为UV2186,工作站为LC-Net。

色谱柱：Diamonsil TC-C18(4.6mm×250mm,5um)。

对照品、原料、中间体，杂
质对照品，经核磁图谱以及质谱图表征。

2 检测方法与检验结果
2.1 色谱条件。

磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g,加水 800ml使溶解,加三乙胺10.0ml,用磷酸调节PH值至6.0,再加水至1000ml,摇匀）-甲醇-乙腈 (25:10:10)
流动相、检测波长254nm、柱温30℃、流速1.0mL/min、进样量20μL。

2.2 系统适用性试验研究。

将原料、中间体、杂质与产品对照品配成适当浓度的混合溶液，按色谱条件方法测定，色谱图如图1所示。

混合溶液中，各峰的高效液
相色谱仪的参数如表1所示。

2.3 专属性研究。

奥氮平原料药中可能引入的杂质有：奥氮平合成原料、合成中间体、3种杂质，取上述各样品按相应色谱条件项下检测，记录色谱图，保留时间依次为：5.5min、8.4min、12.6min、7.6min、10.2min、1
3.7min。

记录显示分
离度均大于5.0。

按照此色谱条件，被检测物分离现象较好。

精密称定对照品
10.0mg于50ml容量瓶,用流动相稀释溶解定容至刻度。

量取2.0m l上步溶好的
溶液分为3份转移至10m l的容量瓶中，向其加入浓度为2mol/L的氢氧化钠1m l、浓度为2mol/L盐酸1m l、浓度为60%的双氧水溶液1ml，将容量瓶放入水浴锅内，调节温度至70℃恒温持续加热2小时，自然降低温度至室内温度，然后加
入流动相稀释定容至刻度，得到浓度为35ug/m l的溶液，分别为碱破坏、酸破坏、氧化破坏试验的供试液。

按其色谱条件下测定，在酸、碱、氧化条件下性状不稳定且副产物杂质较多，其中氧化条件破坏比较明显，在规定的色谱条件下副产物杂质与对照品均得到良好分离。

2.4 线性范围研究。

精密称量对照品15mg放置于容积为50m l的容量瓶内，流
动相溶解样品后，充分震摇并摇匀，继续定容至容量瓶刻度，稀释成 4、8、16、32、54、64ug/m l的溶液。

按照规定的色谱条件下检验，用峰面积A与供试品
浓度c进行线性回归。

线性方程为A=74125c(r=0.9995),表明了该对照品在浓度
范围为4～64ug/ml时线性关系较好。

2.5 有关物质检验研究。

精密称定对照品10.0mg放置于50ml的容量瓶内，用流动相溶解并定容作为供试品溶液；用移液管精密量取供试品溶液1m l于100m l
容量瓶内，加入流动相稀释定容至刻度摇匀，作为自身对照溶液。

取上述两种溶液装入液相小瓶内，按规定的色谱条件下检测，准确记录峰面积，并对峰面积手动积分，按照自身对照外标法公式计算，得出奥氮平原料药的有关物质为0.23%,符合
质量标准要求。

3 结果与讨论
3.1 在常温下，配制的对照样品稳定性不佳，应在配制结束后，尽快检验，或放置在冰箱中低温存放，以确保检验结果的准确性。

3.2 药品质量标准规定的色谱条件与相关参数，主峰和各杂质峰能够实现有效的分离。

对照品的理论塔板数为12636，与各杂质的分离度都不小于1.5，专属性较好。

3.3 质量标准规定检验有关物质含量的方法为自身对照法，各杂质峰面积总和与主峰面积比较应小于1.0%,但有关物质的单个杂质尚未做相关要求,对各有关物质的
单杂进行定性和定量方法学研究,将对奥氮平的质量控制研究具有更好的指导意义。

图1 混合溶液的HPLC色谱图
表1 HPLC色谱图各峰参数峰号保留时间/min 塔板数拖尾因子1 16.9 12621.07 1.13 2 5.9 3582.24 1.19 3 8.5 12302.68 1.12 4 12.8 9781.69 0.76 5 7.7 8966.38 1.15 6 10.3 9031.73 1.22 7 13.8 14486.86 1.12
4 前景与展望
2010年，全球精神疾病用药总额约为360亿美元，主要由抗抑郁、镇静催眠、抗精神病三大用药范围所占据。

“重磅炸弹”品种包括奥氮平（49.2亿美元）、喹
硫平（48.6亿美元）、阿立哌唑（40.5亿美元）、艾司西酞普兰（32.6亿美元）、文拉法辛（31.2亿美元）、度洛西汀（30.8亿美元）、利培酮（23.2亿美元）、唑吡坦（15.4亿美元）和齐拉西酮（10.2亿美元）。

在国内，精神用药市场规模
还相对有限，不过随着患者人群的扩大和疾病认识程度的提高，市场增速显著提升。

据中国药学会22大城市样本医院用药数据显示，2010年，国内样本医院精神领
域用药已经达到10.81亿元。

奥氮平在我国的市场份额也十分庞大，奥氮平于1999年进口至中国，并以商品名“再普乐”在全国上市销售，2003年在中国被《精神分裂症防治指南》列为一线用药。

现已列入国家医保药品。

由此可见，奥氮平无论是在全球还是我国的用药总额中都处于领先的地位，其市场主导地位是其他同类药品无法替代的，随着国家医保药品目录的深入，该产品必将成为广大患者的首选药物，且具备十分可观的市场前景。

参考文献
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