肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展

２０２０年１１月 第２１期综述及个案报道
肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展
熊靖云
广西国际壮医医院，广西 南宁 530000
【摘要】肺动脉高压的特征指肺血管重构，疾病主要表现包括肺血管阻力病理性增高，病情多呈进行性发展趋势，最终可能发展为右心衰而导致死亡，临床目前治疗肺动脉高压的药物可在一定程度上改善症状，提高生存率，但无法阻止病情恶化，影响长期预后效果，肺动脉高压疾病的特点包括致残率、致死率高，已经引起临床重视。

现将肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展报道如下。

【关键词】肺动脉高压；新型靶向治疗药物；血栓；症状
[中图分类号]R445.1 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2020)21-0218-02
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)疾病的预后效果极差，发病后呈现进行性发展，导致肺血管阻力进行性升高的3种因素包括血管收缩、血管壁重建、原位血栓形成，疾病发展后可能导致右心衰与肺部疾病，如未得到及时治疗，PAH疾病确诊后患者预期生存期多<5年[1-2]。

临床治疗PAH的常规药物包括抗凝剂、利尿药、钙通道阻滞药等，但该类药物仅可帮助改善患者临床症状，但无法抑制PAH患者的疾病进展，无法扭转疾病的最终发展结局[3]。

近年来随着临床对PAH治疗药物的不断研究发展，多种新型药物随之出现，包括前列环素及其类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂等，药物可明显改善PAH疾病预后，提高PAH患者的5年生存率，但仍然不能满足临床治疗需求[4]。

目前PAH新型靶向治疗药物逐渐成为PAH领域的热点，笔者就肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展做一综述报道如下。

1　以扩张肺血管为治疗靶点的药物
有关基因、分子、细胞水平方面的研究提出PAH的病理过程有多种因素参与，包括内皮素、血清素、舒张因子分泌失调等，该种发现促使前列环素、NO、内皮素作为治疗靶点药物出现，目前临床治疗PAH的常用靶向治疗药物包括如下几种:波生坦、安立生坦等内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist,ERA)；伊洛前列醇、曲前列环素等前列环素及其类似物[6]。

但单药治疗的长期效果存在局限性，但联合治疗的效果还需临床验证其疗效、安全性、耐受性。

随着靶向前列腺素(selexipag)、内皮素信号通路(macitentan )、NO(riociguat)的3种新药的推出，临床对以调节血管运动为治疗靶点的药物效果的研究也不断深入[5]。

2.1 selexipag　selexipag是前列环素受体激动剂的一种，可口服，药物的活性代谢产物可高度选择人体前列环素受体，相较于前列环素类似物而言，selexipag用药后的不良反应风险大大降低，另外selexipag的半衰期较长，每天仅需口服2次，Ⅱ期临床研究结果显示selexipag治疗PAH疾病患者的疗效乐观，用药安全性与耐受性均较高[6]。

目前临床针对selexipag药物的疗效与安全性的Ⅲ期临床试验尚在进行中。

2.2 macitentan　macitentan是新型的内皮素受体拮抗剂(Endothelin receptor antagonists,ERAs)，macitentan的用药特点包括:具有持久性的受体结合力、药物相互作用小、组织渗透性卓越；macitentan疗效乐观，机体耐受性高、副作用风险低。

2.3 riociguat　riociguat不依赖于一氧化氮(nitric oxide,NO)、可直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)活化，riociguat用药后可提高sGC对内源性NO的敏感性，当机体缺乏NO情况下可替代发挥类似NO的效果，临床多个Ⅰ期及Ⅱ期临床试验结果显示riociguat用药后安全性高、可有效改善血流动力学参数。

临床已经完成针对PAH 患者与慢性血栓栓塞性PAH患者的两个Ⅲ期临床试验，试验结果显示PAH患者研究中发现PAH患者经前列环素与内皮素受体拮抗剂治疗后仍然存在症状、未接受上述治疗情况下应用riociguat治疗后可提高患者活动耐量，改善肺血流动力学、心功能、改善症状，延缓临床恶化时间，药物治疗的耐受性与安全性高[7]。

针对慢性血栓栓塞性PAH患者的研究中发现，未接受手术或已经行肺动脉内膜剥脱术治疗的患者采用riociguat治疗效果乐观，可有效提高患者6min步行距离。

2.4其他调节血管舒缩和抗增殖的未来靶向药物　①以离子通道异常为靶点：肺循环血管运动异常与机体钾离子、钙离子通道关系密切，有研究提出肺动脉平滑肌细胞(Primary Mouse Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells ,PASMC)钾离子通道的选择性下调，会导致压力控制的钙离子、细胞膜的去极化通道开放，导致细胞收缩；而恢复钙离子通道的表达可有效降低肺动脉压力。

瞬时型感受器电位通道家族可调节钙离子信号，特发性PAH患者肺动脉平滑肌细胞增生的原因与TRPC6 启动子单核苷酸的多态性及 TRPC6 通道上调关系密切，由此可见TRP通道可能是探索治疗PH的一个靶点[8]。

②以氧化还原信号为靶点：PH存在氧化还原信号异常，机体活性氧产生的来源包括线粒体、NADPH 氧化酶家族(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases,NOXs)，限制活性氧产生的因素与线粒体异常会激活丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)有关，活性氧产生得到限制后可促使血管收缩、细胞增生、抑制凋亡[17]。

有研究提出二氯乙酸盐对治疗PAH具有广泛临床应用前景，目前临床针对该药物的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行。

③新型PAH治疗靶点与药物：PAH的发病机理与血管重塑关系密切，如炎症因素、血管毁损因素、肺小动脉内膜增生纤维化因素、丛样病变等，目前macitentan、selexipag等靶向药物的最大化治疗下可明显改善PAH的症状与血流动力学，但PAH的5年生存率依然只有60%，因此积极从血管重塑过程、重建肺血管结构与功能完整性的角度出发，树立提高PAH长期生存率作为治疗目标，今后临床针对PAH治疗需要努力的方向需要开发更多新型途径的靶向药物[9]。

以抗增殖为靶向的药物常用药物包括酪氨酸激酶拮抗剂，以伊马替尼与尼洛替尼达沙替尼为主，其中尼洛替尼是第二代的酪氨酸激酶抑制剂，其药效优于伊马替尼，可有效逆转肺血管重构；伊马替尼是口服药物类型，对白血病、胃肠道间质肿瘤疾病疗效乐观，但
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作简易，有较广阔的应用发展前景。

但目前，仍存在不足：① 自血穴位注射疗法治疗本病有确切疗效，但研究疾病发病机制相对缺乏；②其治疗对象的纳入标准、诊断标准和排除标准不一致；③远期疗效评估较少，且评定内容不全面。

未来展望: ①强化作用机制的阐释和研究，自血穴位注射的作用机制有其自身的特色，虽然自血穴位注射疗法的理论基础与传统理论密切相关，但其特有的作用特点又与传统理论不完全相同，应更多地积极组织系列基础实验研究探索其治疗本病的作用机制；②需要依靠客观的工具将主观感觉量化，以客观地评价疗效，提高结果的科学性，选取科学的疗效评价标准，避免过于主观的评价。

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刺激性气味，往往会有自卑心理，护理人员应当对患者的具体情况进行建档分析，分析患者的个人信息，并安排专门的护理人员对患者进行一对一的心理护理，使患者保持愉悦的心情接受治疗，并且对患者的合理要求进行相应的满足，防止患者负面情绪的衍生[4]。

对于此类患者要多耐心、多鼓励、多安慰，使得患者能够坚定治愈信心，从而配合医院的治疗，提升总有治疗效率。

而介入治疗的实施能够有效的降低患者截肢、死亡的风险，进而改善患者的生存质量。

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该药物存在一定副作用，如硬膜下水肿等，限制了伊马替尼在PAH 疾病中的应用。

达沙替尼用药后可有效抑制酪氨酸激酶，对Src 激酶家族的抑制效果较强。

2　小结
PAH 疾病的预后极差，且目前临床尚未研发出可完全治愈的药物，近年来随着临床针对PAH 新治疗靶点研究的不断深入，有关PAH 靶向药物治疗取得乐观进展，常用新型靶向治疗药物包括selexipag、macitentan、riociguat 等，riociguat 药物的应用优势包括可发挥双重作用，药物的安全性高、机体耐受性强，口服方便；selexipag 的用药优势包括可特异性结合前列环素受体，不会激动其他前列腺素，副作用风险低。

PAH 的新型靶向治疗药物的出现可有效缓解PAH 症状、降低复发率，改善疾病预后效果，但仍需更多的临床证据支持。

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