甲地孕酮联合羟考酮缓释片和放疗治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床观察

甲地孕酮联合羟考酮缓释片和放疗治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床
观察
目的：探讨醋酸甲地孕酮分散片联合盐酸羟考酮缓释片和放疗治疗前列腺癌骨转移的安全性和有效性的临床观察。

方法：将前列腺癌骨转移患者随机分为两组，试验组34例，给予盐酸羟考酮缓释片常规镇痛治疗联合醋酸甲地孕酮，待疼痛控制稳定后给予前列腺+骨转移放疗；对照组35例，给予盐酸羟考酮缓释片常规镇痛治疗，待疼痛控制稳定后给予前列腺+骨转移放疗。

观察两组盐酸羟考酮缓释片药物用药剂量大小、维持治疗时间、毒副反应情况及疼痛控制情况的变化。

结果：试验组盐酸羟考酮缓释片药物维持剂量较小、维持治疗时间短、毒副反应轻（恶心呕吐和便秘），且疼痛控制情况好，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

结论：醋酸甲地孕酮分散片联合盐酸羟考酮缓释片和放疗治疗前列腺癌骨转移的引起的疼痛，可以减少阿片类药物使用剂量及维持治疗时间短，降低阿片类药物的毒副反应等作用，大大提高了患者的生活质量，值得临床进一步推广使用。

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，在世界范围内，男性恶性肿瘤中前列腺癌的发病率居第2位，癌症相关死亡原因排第6位[1]。

在年龄>50岁的男性中，前列腺癌为最常见的恶性肿瘤，癌症相关死亡原因升至第2位[2]。

对于局限性前列腺癌患者，5年生存率接近100%，当前列腺癌患者出现远处转移时，5年生存率则降至31%[3]。

晚期前列腺中发生骨转移几率高，骨转移引起的疼痛对患者的食欲减退、体重下降、营养不良和全身状况进行性恶化等表现起了促进的作用，控制疼痛对晚期前列腺癌患者的生活质量及下一步的治疗起重要作用。

1 资料与方法
1.1 一般资料收集2011年1月-2014年1月本科收治以骨转移瘤为首发表现就诊，经前列腺穿刺活组织病理学检查（活检）证实为前列腺癌，未行手术去势治疗，院外经药物去势治疗失败，疼痛评分均大于7分以上，符合上述标准的患者共69例。

患者年龄58～83岁，中位年龄73岁；其中腺癌60例（87%），鳞癌及移行上皮癌9例（13%）。

将患者随机分为试验组34例和对照组35例，两组患者在年龄、骨转移部位、疼痛评分、合并病及KPS评分方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法试验组：甲地孕酮160 mg，2次/d，
口服，共4～6周，盐酸羟考酮缓释片30 mg，每
12小时一次，同时口服。

对照组：盐酸羟考酮缓释片30 mg，每12小时一次，口服。

两组待疼痛控制在4分以下给予放疗前准备工作及放疗，两组放疗方法相同，均采用三维适形调强放疗技术（IMRT）。

1.3 观察指标（1）主要观察指标：①72 h内疼痛控制情况（疼痛评分小于4分）；②72 h内盐酸羟考酮缓释片使用剂量大小的变化；③72 h内是否有其他止痛药物干预止痛治疗；④72 h后盐酸羟考酮缓释片维持治疗时间变化。

（2）次要观察指标：①观察两组恶心呕吐和便秘情况；②治疗前后患者食欲变化情况；
③治疗前后患者体重的变化，治疗前后体重增加或减少1 kg为增加或减少，凡未超过1 kg者为稳定；④生活质量状况的评价：以KPS评分标准为指标，治疗前后评分增加≥10分者为好转，治疗前后评分变化0.05），见表2。

3 讨论
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，随着经济水平的提高及医学诊疗水平的提高，我国前列腺癌发病率呈上升趋势，经济发达地区较经济落后地区发病率高[4-7]。

临床上对局限性前列腺癌手术切除是治疗的金标准。

对于晚期或进展期前列腺，内分泌治疗是主要的治疗手段，绝大部分患者对内分泌治疗敏感[8]。

前列腺癌最常见的远处转移部位为骨骼。

约65%～75%中晚期前列腺癌患者在癌症自然过程中发生骨转移[9]。

一般认为前列腺癌细胞易通过淋巴管或血管转移至骨，尤其是腰椎、骨盆。

肿瘤细胞先侵入血管和/或淋巴管，循环至骨的毛细血管，穿透血管丛进入骨组织并最终形成转移。

前列腺癌及骨基质细胞产生的间质因子起着催化作用，这些因子在骨吸收过程中释放，使恶性肿瘤细胞易于生长浸润[10]。

前列腺的生长是由雄激素来控制的，循环血中最主要的雄激素是睾酮，它在前列腺基质里在5-ɑ-还原酶的作用下转化成了有活性的更有效力的形式——ɑ-双氢睾酮。

分泌型上皮细胞和基质细胞含有细胞内雄激素受体，双氢睾酮和雄激素受体在双氢睾酮结合区形成复合物，进而改变DNA结合区的结构，它反向结合启动子上雄激素反应区的DNA序列和增强子上雄激素调节基因的DNA序列，产生一系列的反应，睾酮会刺激分泌型上皮细胞产生和分泌前列腺腺液。

此机制有很多调节路径，从下丘脑分泌黄体酮即控制外周血睾酮水平的激素，到前列腺基质5-ɑ-还原酶的局部调节，这些因素同时起作用维持细胞增殖、细胞死亡和前列腺上皮细胞凋亡之间的平衡。

目前比较明确的观点是雄激素与前列腺癌的发生和发展有关。

前列腺癌骨转移的骨痛始发时常表现为典型的隐匿性疼痛，数周或数月后疼痛逐渐加剧，疼痛部位通常位于受肿瘤侵犯的骨转移灶或其临近部位。

目前，骨转移引起疼痛可能发生的机制为代谢和生物等因素共同作用的结果。

当癌细胞转移到骨组织形成骨破坏时，微小骨折片会刺激疼痛神经受体，或者过度骨质增生和骨骼形态的改变也会刺激疼痛神经受体，产生痛觉；另外，肿瘤转移可释放一些细胞因子和炎性因子可以刺激神经受体，或细胞因子和炎性因子致使周围组织水肿使神经受到压迫，也可导致疼痛的发生[11]。

骨转移引起的疼痛是晚期肿瘤长期困扰患者的一个重要问题，疼痛又干扰患者的日常生活，更加重患者向恶病质方向发展，且疼痛干扰患者下一步治疗（如放疗、化疗等）。

目前常规止痛治疗方式较多，骨转移引起疼痛止痛方法多采用药物止痛和放疗止痛，但药物止痛过程较长，且须长期服药，不良反应较多。

因此，如何快速减轻患者疼痛，并尽快为下一步治疗措施的实施及提高患者生活质量显得尤为重要。

醋酸甲地孕
酮为半合成孕激素衍生物，其临床上可用于痛经、闭经、功能性子宫出血、先兆流产、习惯性流产、月经迟延、子宫内膜异位症等，亦可与雌激素配伍制成各种剂型的避孕药，尤其大剂量醋酸甲地孕酮可用于晚期乳腺癌和子宫内膜腺癌等治疗[12]。

对前列腺癌的可能作用机制：（1）通过负反馈抑制垂体黄体生成素分泌，间接减低睾丸及肾上腺分泌雄激素。

（2）在前列腺癌细胞内阻断5-ɑ-还原酶、阻止睾酮变成活性的二氢睾酮。

醋酸甲地孕酮在前列腺癌中有效止痛，可能与此机制有关，通过抑制肿瘤生长达到止痛治疗。

（3）在前列腺上竞争受体，阻断活性的二氢睾酮的作用。

（4）阻断肝药酶加速睾酮的代谢、失活。

但有研究发现甲地孕酮可以增加食欲，增加患者体重从而改善恶液质综合症、减轻疼痛，全面提高患者的生存质量[13-17]。

Pannuti等[18]研究发现，甲地孕酮治疗头2周对癌症止痛率为89%，而非激素敏感性肿瘤骨转移疼痛的止痛率也达43%左右。

本研究中试验组中有12例止痛不佳，对照组有25例止痛效果不佳，考虑上述患者可能为非激素敏感性肿瘤骨转移。

盐酸羟考酮缓释片为目前常用阿片类止痛药物，口服后，会出现两个释放相，即提供快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，药物持续作用12 h。

本品吸收良好，口服生物利用度为60%～87%，与即释口服制剂的相对生物利用度为100%，24～36 h内达稳态血药浓度。

用药剂量与血药峰值浓度（Cmax），以及用药剂量与药时曲线下面积（AUC）成比例变化。

其平均表观消除半衰期为4、5 h，约1 d内达稳态。

本研究显示甲地孕酮分散片联合盐酸羟考酮缓释片治疗前列腺癌骨转移引起的疼痛在72 h内疼痛控制（小于4分）、72 h内盐酸羟考酮缓释片剂量大小（0～30 mg）、72 h内其他药物干预止痛治疗及72 h后盐酸羟考酮缓释片维持剂量（第1个月）有明显优势，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

目前对甲地孕酮分散片止痛作用机制尚不十分明确，因口服甲地孕酮分散片160 mg后能迅速吸收，血药浓度升高较快，2 h后可达到峰值，吸收半衰期为2.5 h。

考虑因其血药浓度升高较快，可能迅速阻止睾酮变成活性的二氢睾酮及阻断活性的二氢睾酮的作用，进一步阻止骨破坏，减轻疼痛发生。

试验组中仍有12例患者72 h内疼痛评分仍大于4分，考虑该部分患者可能为非激素敏感性骨转移，故止痛效果不佳。

试验组72 h内盐酸羟考酮缓释片使用剂量较对照组小、72 h内其他药物干预止痛治疗次数较对照组少，当疼痛控制良好时，阿片类止痛药物使用剂量以最小维持剂量，未出现爆发痛，故使用其他止痛药物干预次数就减少，这均与甲地孕酮分散片有止痛作用有关。

72 h后盐酸羟考酮缓释片维持剂量在第1个月显示有差异，考虑仍与甲地孕酮分散片止痛有关，在第2～6个月并未显示有差异性，考虑与后期所有患者均给予骨转移病灶行放疗，放疗具有止痛作用，故两组差异不显著。

盐酸羟考酮缓释片主要毒副反应为恶心呕吐和便秘，为常见不良反应，最严重毒副反应为呼吸抑制，两组均未发生呼吸抑制。

恶心呕吐、便秘和食欲试验组较对照组有差异。

恶心呕吐和便秘与羟考酮使用剂量大小即维持时间有关，使用剂量大、时间长，发生率较高，使用剂量小，发生率低，试验组疼痛控制良好，羟考酮使用剂量小，故发生恶心呕吐和便秘几率小。

因此，甲地孕酮联合盐酸羟考酮缓释片和放疗治疗前列腺骨转移引起的疼痛有效率高，安全性好，特别是对激素依耐性前列腺癌骨转移的患者，值得临床进
一步推广。

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