注射剂和滴眼剂医学知识讲座

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酸值、碘值、皂化值
• 酸值、碘值、皂化值是评定注射用油主要 指标。
• 酸值说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质 量差，也能够看出酸败程度。
• 碘值说明油中不饱和键多少，碘值高，则 不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。
• 皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂 肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。
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污染热原路径
• 1.从注射用水中带入这是注射剂出现热原 主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不妥 ，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。 故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
• 2.从原辅料中带入轻易滋长微生物药品， 如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热 原。用生物方法制造药品如右旋糖酐、水 解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引发 发烧反应。
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• 滤器：
• 凡能使悬浮液中液体经过又将其中固体颗 粒截留以到达固液分离目标多孔物质都可 作滤过介质，它是各种滤器关键组成部分 ，所以滤过介质选取直接影响滤器生产能 力及滤过效果。粗滤时惯用滤过介质有滤 纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布等。精滤 时惯用滤过介质有垂熔玻璃、砂滤棒、石 棉板、微孔滤膜等。
第八章： 注射剂与滴眼剂
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注射剂分类与特点：
• 注射剂(injection)系指药品与适宜溶剂或 分散介质制成供注入体内溶液、乳状液或 混悬液及供临用前配成溶液或混悬液粉末 或浓溶液无菌制剂。
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• (一)注射剂分类 • 按分散系统，注射剂可分为四种类型： • 1.溶液型注射剂。 • 2.乳剂型注射剂。 • 3.混悬型注射剂。 • 4.注射用无菌粉末。
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• 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物 可能性，故对注射用油中过氧化物要加以 控制。植物油是由各种脂肪酸甘油酯所组 成。在贮存时与空气、光线接触，时间较 长往往发生化学改变，产生特异刺激性臭 味、称为酸败。酸败油脂产生低分子分解 产物如醛类、酮类和低级脂肪酸。这么油 ，就不可能符合注射用油标准。注射用油 应贮于避光密闭洁净容器中，防止日光、 空气接触，还可考虑加入抗氧剂等。
• 2.引入亲水基因难溶性药品分子中引入亲 水基团可增加在水中溶解度。
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• 3.加入助溶剂难溶性药品加入助溶剂可因 形成络合物、复合物等而增加溶解度。碘 加碘化钾可形成络合物Kl3，而增加碘在 水中溶解度。
• 助溶剂可分为两大类；一类是有机酸及其 钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；另一类 是酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺 等。相关研究表明，部分难溶性药品溶解 度增加与助溶剂用量呈直线关系。
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• (一)注射剂给药路径
• 依据医疗上需要，注射剂给药路径主要有 静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下 注射和皮内注射等五种。
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• (二)注射剂质量要求 • 因为注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注
射剂质量，以确保用药安全，注射剂质量要求有 ：
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• 热原除去方法： • 1.高温法 • 2.酸碱法 • 3.吸附法 • 4.超滤法 • 5.离子交换法 • 6.凝胶滤过法 • 7.反渗透法
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溶解度及其影响原因：
• 1.溶解度药品溶解度(solubility)系指在一定温度(气 体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药品最大 量。《中国典药》年版关于溶解度有：极易溶解 、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不 溶或不溶等提法。这些概念仅表示药品大致溶解 性能，至于准确溶解度，普通以一份溶质(1g或 1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。
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滤过
• 概述： • 滤过系指使固液混合物经过多孔性介质，
使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使 液体经过，从而到达固一液分离操作。通 常，多孔性介质称滤过介质或滤材，截留 于滤过介质上固体称为滤饼，经过滤过介 质液体称为滤液。
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滤过机理与影响原因
• 1.滤过机理依据固体粒子在滤材中被截留 方式不一样，将滤过过程分类为介质滤过 和滤饼滤过。
• 原水预处理是指采取适当方法最大程度地 除去天然水中不溶性杂质、可溶性盐类、 微生物及热原等，以确保注射用水质量。 原水处理方法主要有离子交换法与电渗析 法及反渗透法等，离子交换法制得离子交 换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也 可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因 其除热原还不彻底，有时带有乳光。
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• (二)注射剂特点 • 优点： • 1.药效快速、剂量准确、作用可靠 • 2.适合用于不宜口服药品 • 3.适合用于不能口服给药病人 • 4.能够产生局部作用 • 5.能够产生定向作用 • 缺点： • 1.使用不方便 • 2.安全性不及口服制剂 • 3.制造过程复杂
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• 热原是微生物产生一个内毒素，它存在于 细菌细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷
脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中
脂多糖是内毒素主要成份，含有尤其强热 原活性，因而大致能够认为内毒素=热原= 脂多糖。脂多糖化学组成因菌种不一样而 异。热原分子量普通为l×106左右。
• 2.滤过性热原体积小，约在1～5μm之间 ，故普通滤器均可经过，即使微孔滤膜， 也不能截留；但活性炭能够吸附热原。
• 3.水溶性热原能溶于水。
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• 4.不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时 ，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应 设法预防。
• 5.其它热原能被强酸、强碱所破坏，也能 被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏 ，超声波也能破坏热原。
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热原性质：
• 1.耐热性普通说来，热原在60％加热1小 时不受影响，100℃也不会发生热解，在 180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650 ℃ 1分钟可使热原彻底破坏。即使已经发 觉一些热原含有热不稳定性，但在通常注 射剂灭菌条件下，往往不足以破坏热原， 这点必须引发注意。
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• 溶解速度及其影响原因：
• 溶解速度是指单位时间内溶解药品量。普 通用单位时间内溶液浓度增加量表示。有 些药品即使 有较大溶解度，但要到达溶
解平衡时间却很长。所以研究药品溶解速 度对加紧制剂调制速度， 提升机体对药 品吸收和药效有亲密关系。
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• 3.从容器、用具、管道和设备等带入 所以 在生产中对这些容器用具等物要认真处理 洗涤洁净，合格后方能使用。
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• 4.制备过程中污染制备过程中，因为室内 卫生条件差，操作时间长，装置不密闭， 均增加污染细菌机会，而可能产生热原。
• 5.从输液器带入有时输液本身不含热原， 但仍发觉热原反应，这往往是因为输液器 具如输液吊瓶污染所致。
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• 4.使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意 百分比混合、与水分子能形成氢键结合并 能增加它们介电常数、能增加难溶性药品 溶解度那些溶剂。
• 5.加入增溶剂在水中加入表面活性剂，可 增加难溶性药品溶解度，这种现象称为增 溶，加入表面活性剂称为增溶剂，药剂学 中惯用添加增溶剂方法增加难溶性药品溶 解度。
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• 3.丙二醇，即1，2-丙二醇，本品与水、 乙醇、甘油相混溶，丙二醇溶解范围较广 ，有一定刺激性。能溶解各种挥发油。在 注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高 温下(250℃以上)可被氧化，丙二醇已广 泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较 广。可供肌肉、静脉等给药。采取丙二醇 为溶剂有地西泮注射液。常与水制成复合 溶剂使用，惯用浓度为l％～30％。
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其它注射用溶剂
• 对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定 药品，常依据药品性质选取其它溶剂或复 合溶剂。以增加药品溶解度、预防水解及 增加稳定性。
• 1.乙醇适合用于在水中溶解度小或不稳定 ，而在稀醇中稳定药品。本品与水、甘油 等可任意混合。
• 2.甘油本品黏度和刺激性均较大，不宜单 独使用。与水或醇可任意混合。利用它对 许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇 、丙二醇、水等混合应用。
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• 4.聚乙二醇：PEG300～400.可用作注射用 溶剂，PEG400，相对密度1.125，黏度 0.73cPa•s，无色略有微臭液体，能与水
、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用 溶剂。如塞替派注射液。毒性：PEG400 小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg。大白鼠 皮下注射PEG400，10mL／kg，未见持久 损害，结果与丙二醇相同。惯用浓度为1 ％～50％。
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热原
• 热原概念： • 热原(pyrogens)从广义概念说，是指微量
即能引发恒温动物体温异常升高物质总称 。是微生物代谢产物。大多数细菌都能产 生热原，致热能力最强是革兰阴性杆菌所 产生热原，真菌甚至病毒也能产生热原。
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• 含有热原输液注入人体，大约半小时以后 ，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、 出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可 升至40％，严重者出现昏迷、虚脱，甚至 有生命危险。热原反应温度改变曲线，因 热原种类不一样而有差异。普通先经过一 个短潜伏期后，温度略微上升，然后又略 微下降，接着又很快上升，并出现一个高 峰。
• (1)介质滤过：系指药液经过滤过介质时 固体粒子被滤过介质截留而到达固液分离 操作。
• (2)滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质 表面之上，滤过拦截作用主要由所沉积滤 饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。
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• 2.滤过影响原因
• ①操作压力越大则滤速越快，所以常采取加压或 减压滤过法，但压力过大时或滤过时间过长，小 微粒有可能漏下；②滤液黏度越大，则过滤速度 越慢，因为液体黏度随温度升高而降低，为此常 采取趁热滤过；③滤材中毛细管半径对滤过影响 很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过，尤其 是软而易变形滤渣层轻易堵塞滤材毛细孔，惯用 活性炭打底，增加孔径，降低阻力；④滤速与滤 层厚度成反比，故沉积滤饼量越多，则阻力越大 ，滤速越慢，常采取预滤过，以降低滤渣厚度。
• 1.无菌 • 2.无热原 • 3.可见异物(澄明度) • 4.安全性 • 5.渗透压
• 6.pH • 7.稳定性 • 8.降压物质 • 9.澄清度 • 10.不溶性微粒
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注射剂溶剂与附加剂
• 注射用水： • (一)制药用水，纯化水、注射用水和灭菌注射用
水
• 《中国药典》年版所收载制药用水分为饮用水、 纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水原 水通常为饮用水(天然水经净化处理所得水)。
• (二)注射用水质量要求 • 注射用水质量要求在《中国药典》年版中有严格
要求。除普通蒸馏水检验项目如pH值、氨、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化 碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要 求外，还必须经过细菌内毒素(热原)检验和无菌 检验。
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• (三)原水处理
• (四)蒸馏法制备注射用水
• 本法是制备注射用水最有效方法。
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• 注射用油：
• 注射用油应无异臭，无酸败味。《中国药 典》二部关于注射用大豆油详细要求为： 碘值为126～140；皂化值为188～195； 酸值小于0.1；过氧化物、不皂化物、碱 性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微 生物程度等应符合要求。另外，还用芝麻 油、茶油等。
• 2.影响溶解度原因药品溶解度受许多原因影响。 • (1)药品极性；(2)溶剂；(3)温度； (4)药品晶型；
(5)粒子大小；(6)加入第三种物质。
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增加药品溶解度方法
• 1.制成可溶性盐难溶性弱酸和弱碱性药品 ，可制成盐而增加其溶解度。将含碱性基 团药品如生物碱，加酸制成盐类，以增加 在水中溶解度。将酸性药品加碱制成盐增 加水中溶解度。