以生物影像科技“洞见”生命力——记北京大学未来技术学院分子医学研究所教授陈良怡

创新之路
长期以来，如何在细胞层面“看得更清楚”一直是生物医学领域研究者关注的重要议题。

为了回答这个问题，经过近3年的建设施工，由北京大学牵头的国家重大科技基础设施建设项目、我国在生物医学成像领域的首个国家重大科技基础设施——多模态跨尺度生物医学成像设施在2022年迎来全面竣工。

这一包含了多模态医学成像装置、多模态活体细胞成像装置、多模态高分辨分子成像装置、全尺度图像整合系统及模式动物等辅助平台和配研成果；而以赤诚之心投入相关成果的实践和转化的过程中，他又是领域内当之无愧的践行者。

“在活细胞层面看清楚疾病发生和变化的过程，了解疾病的发病机制，进而找到治疗疾病的药物和方法，这就是超分辨显微镜的意义，也是我不断追寻的科研梦想。

”陈良怡如是说道。

从“偶遇”到热爱
“21世纪是生物学的世纪。

”这句话曾经鼓舞和吸引了众多年轻人进入生物
陈良怡
某个方向都有哪些实验室的重要贡献，是什么时候发生的。

大家的交谈就像是在对‘暗语’，只有我一个人听不懂。

”与此同时，他也在从研的过程中，看到了曾经的学习经历带给自己的优势——“交叉学科的学习背景，让我可以用更加多元的视角看待和思考科学问题，也似乎让我比纯粹生物背景或纯粹工程背景的同学要‘多懂一些’。

”想通了这一点，陈良怡沉下心来继续畅游知识的海洋，一篇篇详细阅读过的文献材料、一摞摞条分缕析的学习笔记，都是他勤学的明证。

大量阅读、摘录要点、及时回顾、全面思考，陈良怡用这样的方式逐步积累起自己对于学科全貌的认识和深刻见解，从而“真正理解并开始了生物物理研究”。

2004年6月，学成回国的陈良怡怀揣继续做科研的热情，就任中国科学院生物物理研究所副研究员，开始一步一个脚印地行走在生物物理及光学的基础研究路上。

此后6年，在忙于科研的同时，陈良怡也不断思索着自己所做工作的价值所在。

他期望能在深耕基础研究的同时，让这些研究成果更具实用性，使它们展示出“看得见的价值”。

就此，陈良怡决心投身科研及转化前沿，恰逢此时，北京大学分子医学研究所向他伸出了橄榄枝。

北京大学卓越的研究水平、良好的学科交叉基础，以及与各大高校、研究院所和企业丰富的合作经验，无疑为陈良怡实现“科研+实践”梦想提供了沃土。

2010年，陈良怡正式加盟北京大学分子医学研究所，以教授及细胞分泌和代谢实验室主任的身份，展开对活细胞或活体小鼠光学成像的技术开发、胰岛素分泌调控机制等研究，以及利用自主研发不同尺度显微镜对各类疾病致病机制展开研究。

从基础科研中来，到实际应用中去，为探寻疾病致病机制提供高效工具，并进一步推动相关疾病
的治疗，成了陈良怡此后十余年为之付出
心血和汗水的不悔方向。

“无知无畏”探前沿
来到北京大学以后，陈良怡颇是体会
了一番“万事开头难”的滋味。

项目少、
经费少、人员少的境况没有让他退缩，但
高端生物医学影像仪器的缺位却让陈良怡
甚至整个团队的工作举步维艰。

正所谓工
欲善其事，必先利其器。

2013年，同为北
京大学分子医学研究所一员的程和平院士
决心“主动出击”，牵头申请了国家重大
科研仪器研制项目“超高时空分辨微型化
双光子在体成像系统”。

一心想要做好活体活细胞超分辨率成
像的强烈愿望让陈良怡主动请缨，加入程
和平院士组织的攻关大团队。

然而当时他
甚至没有使用双光子显微镜的经验，更不
用说搭建微型化双光子显微镜。

等到团队
顺利拿下项目，在与程和平院士一道拜访
国外顶尖实验室、向业内专家前辈请教学
习时，陈良怡才真正意识到他们接下来要
做的工作是怎样的困难——“当时学界关
于微型化双光子显微镜的看法并不乐观：
一方面，当时微型化双光子显微镜已有不
少所谓的‘成品’，很多人认为其技术含
量并不高；另一方面，以神经科学家为
代表的‘客户群体’和技术开发者觉得微
型化双光子是做不出来的，即使做出来，
在实际的活体小鼠上由于运动伪影及其他
原因也达不到高分辨率成像的效果。

”面
对这样的局面，陈良怡在与程和平院士讨
论时，不禁发出了“之前的我们真是无知
啊”的感慨。

然而“军令状”已立下，绝没有畏葸
不前的道理。

“既然接下国家这个活儿，
我们还是要尽全力去做好；既然不懂，那
我们更应该通过努力自学整个方向的理论
体系和研究前沿，努力做到最好。

”程院
士的话鼓励了陈良怡，接下来的5年，他
的每个周末几乎都在研读国际最新的研究
论文、梳理总结、交流学习和团队讨论中
度过。

从亦步亦趋的跟随，到找到技术的程和平院士（左四）与包括陈良怡（右一）在内的多模态跨尺度设施负责人合影
创新之路
陈良怡团队合影
交谈中，陈良怡讲述了首次在《自然·生物技术》上发表文章的曲折经历。

在降低光毒性的同时压制重建伪迹、实现通用超分辨成像方面取得了开创性成果后，陈良怡信心满满地将相关成果投递期刊，却被言辞激烈的审稿意见打了个措手不及。

除了被拒稿的结果和几十页近乎苛刻的意见外，一位审稿人甚至还对陈良怡团队的工作成果做出了“不够格”的评价。

多年的辛苦成果被轻描淡写地否定，团队中的每个人都深感不平。

不过等到情绪平复下来，陈良怡第二次、第三次、第四次阅读审稿人的意见时，除了对自尊心被刺痛的感觉逐渐“脱敏”，他也逐步认识到审稿人看似尖锐意见背后的合理性。

尤其是自己的团队当时在领域内名不见经传，更容易引起审稿人对于数据真实性和结果可靠性的怀疑。

为此，陈良怡决心与团队成员一道，努力去复现所有别的算法（因其尚未开源），努力做到最好来证明给审稿人看。

“大家埋头工作3个月，通过仿真、实验及他人的算法重现回答审稿人的每一个问题。

”然而这一次，他们等到的仍是拒稿的坏消息。

连番的打击没有让陈良怡和他年轻的团队“知难而退”，反而激起了他们不断奋进、以无可辩驳的研究成果为自己“正名”的决心。

通过一次又一次的尝试，团队成员成功地用结构光超分辨率显微镜拍摄了活细胞中荧光标记的线粒体，成像相较于之前用其他超分辨率显微镜拍出图像的清晰程度有明显提升，甚至可以看到对于线粒体产生能量非常重要的内嵴结构。

最终，他们终于拍出完美的活细胞中线粒体内嵴结构动态，这也是人类可以第一次清楚看到活细胞内线粒体内嵴的结构动态，这对于生物医学研究者来说意义极为重大，而这一数据也为陈良怡团队反复打磨的文章起到了一锤定音的效果。

最终这
篇“几经波折”的文章得以成功发布，并
收获了《自然·方法》的高级编辑丽塔·
斯特拉克（Rita Strack）“在低信号强度
下表现远优于目前的算法，并允许在传统
结构光超分辨率成像所需要的一小部分光
子剂量下成像”的高度评价。

“相信自己的研究成果是对的，同
时接受别人对此提出的意见，并用不同方
法、不同角度来验证成果，用严谨的实验
和精准的数据证明自己，是顽强；陷于愤
怒的个人情绪、固守一套研究方法一成不
变，是顽固。

在面对质疑和打击时，我们
选择思考这些意见的核心观点是什么，然
后设计实验用事实去说服他们。

这是顽强
和顽固之间的差别，也是我们从无到有成
功的经验。

”陈良怡解释道，“具体到学
生职业规划道路的选择，我也保持着同样
的看法。

成功从来不是只有一条路径。

无
论是选择继续做科研，或是选择投身企
业，在我看来每条路都是成功的。

我的任
务就是充分引导和培养学生独立的学科思
维，让他能够在自己喜欢、擅长的领域发
光发热。

”
科研之外，顽强而不顽固的陈良怡，
也将科研触角延伸至科技成果转化的第一
线。

作为广州超视计生物科技有限公司
（以下简称“广州超视计”）的创始人，
他带领团队将自主研发的H i S-S I M智能
超灵敏活细胞超分辨显微镜（以下简称
“HiS-SIM显微镜”）进行商品化。

据陈
良怡介绍，H i S-S I M显微镜是超灵敏的
超分辨显微镜，具有光毒性小、速度快、
无探针要求等显著优点。

通过与稀疏解卷
积算法结合，它可以在不牺牲时间分辨率
的情况下提高空间分辨率；同时作为一个
通用的超分辨率显微镜，它在细胞生物学
上、神经生物学等领域的应用同样表现上
佳。

2020年，陈良怡团队在《科学通报》
（Science Bulletin）上发表文章，证明活
细胞超分辨率成像可以用于罕见病佩梅病
的临床分型和药物筛选；而经过硬件和软
件方面的多次优化、搭载自主研发的活细
胞超分辨率成像技术，同时可以做到“即
所见、即所得”的HiS-SIM显微镜，一经
问世便收获了广泛好评。

目前，中国科学
院生物化学与细胞生物学研究所、武汉大
学、华中科技大学、厦门大学、吉林大学
等国内科研院所及高校先后成为广州超视
计的用户，包括同仁医院、阜外医院在内
的知名医院与广州超视计展开“超分辨病
理”的相关合作，而稳定运行、技术领先
的HiS-SIM显微镜也即将漂洋过海，出口
到美国、澳大利亚及欧洲等国家和地区。

“HiS-SIM显微镜是通用工具，可以研究
多种疾病的发病机制，可以为医生寻找靶
向药物、及时诊断治疗提供依据，也解决
了我国在这一领域的‘卡脖子’问题。

在
实现我自己从科研走向实践梦想的同时，
也为国家相关事业出一份力，我感到十分
荣幸。

”陈良怡笑着说道。

如今作为多模态跨尺度生物医学成
像设施工程建设的重要负责人之一，始终
淡然平和的陈良怡依旧步履不停，“把超
分辨技术做到极致”“超分辨成像技术智
能化”将是他未来为之奋斗的方向。

“我
们所做的工作是典型的从基础研究出发、
从交叉学科出发，积极投身转化实践的过
程。

现阶段，很多科研工作都行进到了非
常高的水平，想要‘百尺竿头更进一步’
也绝非易事。

这就要求我们不能有丝毫懈
怠，在理论创新、技术创新、产品创新等
方面不断寻找新的突破口。

我相信，生
命、细胞，还有太多未被探知的终极奥
秘。

做正确的事情，不断创新，永葆热
爱。

我们终将看到，我们必须看到。

”科。