GMP中的验证

1验证计划
GMP验证工作是从厂房设计开始。

厂房设计设备选型都是验证的一部分，因此验证计划宜迟早制定。

一般来说GMP验证工作从厂房装修开始计算到申报GMP认证，能给予验证工作的时间往往只有4个月左右。

需要把应验证的项目逐项列出，把时间一段一段的定好以保证验证工作能系统地不遗留地并在最恰当的时间段内完成。

首先开展厂房验证，厂房验证的关键在设计，尤其是对旧厂房改造，建筑物重新布局、内部间隔、人流物流、安全防火。

要组织厂内外起居室进行设计验证。

建筑物、屋面、技术夹层、洁净区棚顶、墙壁、管道、照明、通道均需要进行验证。

而空调系统的部分验证就要插在厂房验证过程之中进行，空调系统中风管及空调器应边清洗边安装边验证，这些都要做好计划，如表1
片剂、胶囊剂、颗粒剂生产设备很多，生产设备验证则要选择对产品质量有影响的主要设备如烘房、混合机、压片机、灌装机、填充机、铝铂包装机、瓶装机等，生产设备的预验证一般在设备安装前3个月进行，而生产设备的性能确认与工艺验证同步；设备清洗难也可与工艺验证同步。

本公司3大固体制剂的验证工作都根据拟定的验证方案组织实施，顺利通过了国家GMP认证。

2验证方案选择
工艺验证、设备清洗验证与产品品种直接关联。

验证方案选择相对复杂，可根据品种的关键点选择验证方案。

2．1 工艺验证
2．1．1 验证品种及验证方式确定本公司胶囊剂品种有15个，其中速效伤风胶囊产量占胶囊生产量的80%，选定其为工艺验证品种之一。

速效伤风胶囊是生产了近20年
的产品，工艺验证主要采用回顾性验证，但由于速效伤风胶囊小丸生产工艺采用水
泛丸工艺，每批约300 kg，如按批量1次混合，会破坏小丸的完整性而影响产品质
量，每批需要分2次混合。

鉴此，我们及时向各级药监部门反应，并参考GMP附
录中药制剂关于批的划分原则对混合工序进行同步验证，以证明在规定限度内2
次混合所生产的均质产品为一批。

2．1．2 速效伤风胶囊混合工序工艺验证方案验证项目：（1）小丸完整（目测）；（2）颜色均匀（目测）；（3）含量均匀（检测对乙酰氨基酚）
验证批次：连续10批
混合量：每批平分，分两机混合
混合时间：2min
取样：按物料下落顺序分上、中、下取样（在混合机出口处抽取样品）
2．1．3 检测结果外观检测结果，所有批次的样品，小丸全部完整，颜色全部均匀，含量检测结果，见表2。

验证数据表明速效伤风胶囊产品一批分两机混合，小丸完整、颜色均匀、含量相对偏差在可接受范围，含量均匀。

经验证，速效伤风胶囊生产混合工序生产工艺得到批准。

2．2 设备清洁验证
片剂生产线往往生产多个品种。

选择合适的验证品种，确定可允许的药品残留量限
度，以验证片剂生产线设备清洁程序清洗效果，保证转品种时设备的清洁对下一品
种生产不会产生污染。

本文以片剂生产重点设备ZGH-1。

5V型混合机清洁操作程序的清洁验证为例。

2．2．1 验证品种选择ZGH-1。

5V型混合机常年生产主要品种为：活性钙片，葡萄糖酸钙片，维生素C片，维生素B1片，维生素B6片。

该5个品种的水中溶解度以
活性钙片为难溶，次之为葡萄糖酸钙片。

水中溶解度小的产品，相对清洗困难，因
此选择活性钙片作为清洁验证品种。

2．2．2 清洁验证方案（1）试验方法
验证批次：3个批次
清洁：按ZGH-1.5v型混合机清洁操作程序清洁
取样工具：消毒棉签
取样部位：混合机肩部、中部、出料口
钙残留量检验访方法：取样棉花加新沸过的冷水10 ml溶解后过滤；滤液加氨试液0.4ml、草酸铵试液2ml，摇匀，放置1h；如湿浑浊与标准钙溶液制成的对照液比较，不得更浓。

（2）清洁效果可接受限度范围
外观：不能有可见的残留痕迹
微生物限度：菌落数 50个/棉签
残留物污染量限度：任何产品不能受到上一品种带来超过其0.001的日剂量污染。

选择最不利清洗的条件：
（1）ZGH-1。

5V混合机内表面97 600CM2；（2）各品种的批量和剂量，见表3；（3）取样回收率按约定值为50%，见表4；（4）选择最不利清洗条件参数
（3）残留量计算方法
计算公式：
2．2．3 试验结果
外观：目测无残留痕迹
微生物限度：菌落数 50个/棉签
钙残留物污染量限度：钙残留物污染量低于对照液
试验结果表明，ZGH-1.5v混合机生产活性钙片后，按ZGH-1.5v型混合机清洁操作规程进行清洁的效果达到预定技术指标，目测无残留痕迹，微生物检查符合规定，并能够满足钙残留量最低限度的要求。

本试验选择条件为最差条件，因此，此清洁操作规程也适用于上述5个品种生产后清洁。

3讨论
3．1 验证工作是一个系统工程，策划应在厂房改造动工前进行。

在旧厂房进行GMP 改造厂房设计验证是最关键的，应组织厂内外专家进行；有些验证项目应交错开展，例如空调系统验证就应插在厂房验证中进行，其安装确认中见管及空调器清洗应边清洗过安装边验证；设备的预确认在谁方案确定后立即开始，设备购置往往需要最长的时间；
设备性能确认实际上是模拟生产可以与工艺验证同步进行。

3．2 工艺验证应根据剂型、品种的工艺过程特性选择验证方案，对一些生产多年的
产品通过监控已积累了充分的历史数据时可采用回顾性验证，但某些特殊工序仍然需要进行同步验证以证实工艺条件的控制达到预定的要求。