嗜酸性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病的研究进展

共同诱导产生免疫球蛋白##M<%和趋化因子'从而将嗜酸性 粒细胞募集到疾病部位0$&C?B等+2,,研究表明'IA2产生的 #L4(- 能 够 促 进 肺 泡 巨 噬 细 胞 分 泌 基 质 金 属 蛋 白 酶4(2 #[[S4(2%增加'导致 肺 泡 腔 增 大 和 肺 气 肿 形 成0 同 样'在 慢性气道疾病患者中'肺泡嗜酸性粒细胞增多也与 [[S4(2 的水平升高相关+2+,0而对于#L4--来说'虽然其不能直接导 致嗜酸性粒细胞增多'但#L4--是一种由)受损*的内皮细胞 和上皮细胞产生的细胞因子'可作为 IA2型反应的诱导剂 激活肥大细胞'并 能 刺 激 嗜 酸 性 粒 细 胞 趋 化 蛋 白 的 释 放 和 #L4(-的产生'也可能参与了嗜酸性粒细胞型慢阻肺的发病 过程+-),0
(6)(
(综述(
结核与肺部疾病杂志2)22年2月第-卷第(期;IDJBK@LD1M$'0'9BJKD>KC2)22'N&?/-'O&/(
嗜酸性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病的研究进展
曾子航陈燕龙颖姣
摘要 慢性阻塞性肺疾病#简称)慢阻肺*%是常见的慢性气道炎症性疾病'但其发病机制十分复杂'尚无细 胞和分子机制的确切研究0气道炎症是其可治疗特征之一'但目前的诊断方法无法体现此类患者气道炎症异质性 的特点'治疗局限性明显0近年来'大量的临床试验表明'血嗜酸性粒细胞水平与慢阻肺的反应$恶化风险$病亡率 和住院时间密切相关'但作用机制还不甚清晰0因此'笔者从嗜酸性粒细胞型慢阻肺的形成过程$诊断及传统糖皮 质激素和新的靶向治疗等几个方面进行综述'为嗜酸性粒细胞作为慢阻肺新的潜在生物标志物和可治疗特征提供 参考0
开放科学资 源 服 务 标 识 码 !"#$的 开 放 科 学计划以二维 码 为 入 口提 供 丰 富 的 线 上 扩 展 功能包括作者对论文背景的语音介绍该研究 的附加说明与读者的交互问答拓展学术圈等 读者扫一扫此二维码即可获得上述增值服务 %&'!()*(++,-"./'001*2)+34,5+-*2)2()(35 基金项目!国家 自 然 科 学 基 金 #,(,)))5-$,(,7-5()%&湖 南 省 自 然科学基金#2)2);;6,(,% 作者 单 位!中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 呼 吸 与 危 重 症 医 学 科'长 沙 5())(( 通信作者!龙颖姣'<=>'?!?&1MC'1M.'>&!@0D/B%D/@1
关键词嗜酸性细胞&肺疾病'慢性阻塞性&个体化医学 中图分类号E63-*-&E66+
A','(+6<:+-2+',,-&'-,04-:<0/066<+-406-5,)+*6)08':*/.-4(+910,'(,' 2"#32&'E>-.'F$"#W>-'6P#3W&-.' /&>4; <0=>8?@0-?4A!0G=&8>?48C>-BF8&?&M>(F>80L0B&M&-0'?E0Y0M4-BS&>-.C>$4G=&?>(4AF0-?8>(Y4%?EQ-&Z08G&?C' $%3->-*84Z&-M0'FE>-.GE>U)II))'FE&-> F4880G=4-B&-.>%?E48!6P#3W&-.'/&>4'"@>&(!(4-.C&-./&>4MG%;0B%;M-
嗜酸性粒细胞是由 _B'1K'@A:>K&在(,75年首次发现' 由双叶核和大的嗜酸细胞质颗粒组成'是 :$-5j 髓系祖细 胞在健康骨髓中产生的+2),0嗜酸性粒细胞炎症的发生机制 尚不完全清楚'可能是先天免疫和适应性免疫的结果'包括! #(%过敏 性 嗜 酸 性 粒 细 胞 炎 症!由 :$5j 辅 助 型 I 细 胞 2 #IAB?VBK2@B??'IA2%和细胞因子+如白细胞介素45##L45%$ #L46和#L4(-,驱动'这种表型通常可以由糖皮质激素控制0 #2%非过敏性嗜酸性粒细胞炎症!可能归因于+型天然免疫 细胞##L:2%产生#L46的结果+2(422,0#L46是嗜酸性粒细胞存 活和成熟的专性细胞因子'能够促进造血干细胞向成熟的嗜 酸性粒细胞分 化+2-,0一 旦 成 熟'嗜 酸 性 粒 细 胞 就 进 入 体 循 环'并主要迁移到胃肠道和胸腺'使得体循环中的嗜酸性粒 细胞数量通常很 低'仅 占 白 细 胞 计 数 的 (H "5H+2-,0 正 常 状况下'嗜酸性粒细胞沿血流流动并仅接触支气管血管内皮 细胞'只有在炎症反应的背景下'炎症信号才会诱导支气管 血管内皮和上皮间的黏附分子激活'体循环中的嗜酸性粒细 胞才能被免疫 调 节 细 胞 和 趋 化 因 子 募 集 到 气 道 中+25,'导 致 嗜酸性粒细胞浸润气道'并释放嗜酸性阳离子蛋白#B&0'1&4 VA'?@>G'&1'@VK&GB'1'<:S%和 嗜 酸 性 粒 细 胞 过 氧 化 物 酶 #<S!%等细胞 毒 性 颗 粒 产 物'以 及 多 种 趋 化 因 子 及 细 胞 因 子+26423,'进一步加 重 气 道 炎 症+27,0 此 外'#L4(- 能 够 与 #L45
性粒细胞型$嗜酸性粒细胞和中性粒细胞混合型$粒细胞缺 乏型+,4+,0由于嗜 酸 性 粒 细 胞 的 分 布 和 范 围 因 研 究 人 群 而 异'并受年龄$吸烟史和合并症等因素影响'使得嗜酸性粒细 胞型慢阻肺并没有统一的定义'但已有大量的研究证实其较 高的发病 率 及 对 患 者 的 健 康 危 害0研 究 显 示'有 ()H " 5)H的慢阻肺患者被证实在痰液$支气管肺泡灌洗液和支气 管活检样 本 或 血 液 标 本 中 存 在 嗜 酸 性 粒 细 胞 数 量 增 加 及 2型#I2%气道炎症转录组增加的特征+6'(),'并通常与非感染 性恶化相关+((,0另外'约 ("6 的 急 性 加 重 期 慢 阻 肺 与 嗜 酸 性粒细胞增 多 相 关+(24(-,'患 者 的 气 道 活 检 组 织 和 痰 液 检 查 均显示嗜酸性粒细胞数量明显高于稳定期慢阻肺'并且急性 期水平升高的患者发生并发症$再次急性发作$肺炎$住院时 间延长和病亡率升高的风险可能更高+(-4(,,0同时'气道嗜酸 性粒细胞增多症还会增加气道重塑的风险+((,0尽管有研究 认为'血嗜酸性粒细胞和慢阻肺之间相关性较小+(+,'但可能 与研究对象纳入了轻度和已经接受治疗的慢阻肺患者'低估 了嗜酸性粒细胞与慢阻肺的相关性有关0进一步对):!S$ 的遗传流行病学队列#:!S$ PB1B%*+(3,和)纵 向 评 估 慢 阻 肺 以确定预测 性 替 代 终 点 队 列 #<:L#S"<%*+(),进 行 分 层 研 究 证实'有慢阻肺频繁急性加重发作史的受试者血液中的嗜酸 性粒细胞计数较无频繁急性加重史的慢阻肺患者增加0因 此'了解嗜酸性粒细胞是如何参与慢阻肺气道炎症的机制对 于理解并利用慢阻肺嗜酸性粒细胞表型进行个体化治疗至 关重要0
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结核与肺部疾病杂志2)22年2月第-卷第(期;IDJBK@LD1M$'0'9BJKD>KC2)22'N&?/-'O&/(
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和可治疗特征为慢阻肺诊治提供参考0 一$嗜酸性粒细胞型慢阻肺 慢阻肺存在多种炎症表型'分别为中性粒细胞型$嗜酸
9&D1%>G'&1&U_D31>1#2)2);;6,பைடு நூலகம்,%
慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 #@AK&1'@&J0GKD@G'TBVD?=&1>KC %'0B>0B'简称)慢阻 肺 *%由 于 其 高 患 病 率$高 致 残 率 及 高 病 亡率已成为世界公共卫生的挑战0全球疾病负担研究显示' 2)(7年和2)(,年全球约有2*++5亿成年人罹患慢阻肺'估 计造成-2-万例患者死于慢阻肺及其相关疾病+(42,0而在我 国2)岁以上的人口中'慢阻肺的患病率已达,*3H'患病数
接近(亿例+-,0且随着发展中国家吸烟率的上升和高收入 国家人口的老龄化'慢阻肺的患病率将在未来5)年内进一 步上升0
慢阻肺的发病机制十分复杂'目前对其细胞和分子机制 尚不完全清楚'使得以)慢阻肺*或)哮喘*等诊断标签进行治 疗的局限性正变得越来越明显0因此'FMD0G'等+5,提出了一 种基于)可治疗特征*的精准医学策略'即不依靠慢阻肺或哮 喘的诊断标记去进行治疗'而是根据存在的可治疗特征来治 疗气道疾病0气道炎症是慢阻肺可治疗的病理特征之一'可 导致慢阻肺患者持续的气道症状和不可逆转的气流阻塞+6,' 与慢阻肺的发生发展和病亡率密切相关+3,0但目前的诊断 方法不能体现出慢阻肺患者气道炎症异质性的特点'导致针 对气道炎症的治疗效果不佳0近年来'流行病学研究及大量 临床试验表明'血嗜酸性粒细胞水平不仅与吸入性糖皮质激 素治疗慢阻肺的反应相关'也与疾病恶化的风险$病亡率和 住院时间有关+6'7,'但仍无法准确定位诊治嗜酸性粒细胞炎 症的方法如何在慢阻肺诊治过程中发挥作用0因此'笔者从 以下几个方面为嗜酸性粒细胞作为慢阻肺潜在生物标志物
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
二$嗜酸性粒细胞型慢阻肺的诊断 慢阻肺的异质性给疾病诊断及预后管理带来了很大的 挑战0一个可以识别慢阻肺表型$方便测量的生物标志物对 于改善患者预后有着积极的作用0正确使用生物标志物有 助于精准治疗慢阻肺患者'改善患者预后0起初'人们对于 气道炎症的了解来源于手术切除获得的肺标本'现在可以通 过支气管镜直接在气管壁上采样'或者通过近端支气管冲洗 在大气道腔中或者通过支气管肺泡灌洗在较小的远端气道 中采样0但这些方法均是侵入性的'易对患者气道造成刺激 及损伤'不适宜慢阻肺患者的常规气道炎症评估+-(,0 自从 RK&\1+-2,在临床上使用痰细胞学来探索气道炎症 以来'便被认为 是 评 估 气 道 嗜 酸 性 粒 细 胞 炎 症 最 可 靠 的 方 法'并确定了人群中正常痰液中嗜酸性粒细胞计数范围0但 是评估患者痰液样本在技术上具有挑战性且耗时'结果也可 能缺乏可重复性0也就是说'一些患者不能自发生痰'可能 需要高渗盐水 诱 导 而 获 得 样 本+--,0 然 而'痰 液 诱 导 可 能 会 导致一些患者的支气管收缩'这对于气流受限非常严重的患 者和急性加重期慢阻肺患者绝对是不可行的0因此'使用血 液嗜酸性粒细胞计数作为识别嗜酸性粒细胞型慢阻肺表型 的替代指标获得了临床医生的广泛支持+-5,0 血嗜酸性粒 细 胞 的 量 化 具 有 无 需 额 外 资 源$时 间 或 设 备'且可常规化检测的特点'其外周血水平与加重期的风险 存在相关性+()'--'-6,0流行病 学 研 究 数 据 和 大 量 临 床 试 验 事 后分析表明'血嗜酸性粒细胞水平不仅可以预测糖皮质激素 的治疗效果'还与慢阻肺患者急性加重的风险$病亡率及住 院时长相关+7'(7'-34-7,0"'1MA等+-,,引入了血嗜酸性粒细胞计 数作为生物标志物'以指导吸入性糖皮质激素治疗预防急性 加重'观 察 效 果 良 好0但 在 <:L#S"< 研 究 中 发 现'只 有 -7H的慢阻肺患者在-年的随访过程中血嗜酸性粒细胞计 数一致+((,'说明个 体 血 嗜 酸 性 粒 细 胞 水 平 并 不 是 持 续 稳 定 的'会受到药物和合并症等因素的影响'但总体研究结果仍 支持使用重复测量血嗜酸性粒细胞水平来识别嗜酸性粒细 胞型慢阻肺表型+-+,0 除了血嗜酸性粒细胞外'还有其他替代标志物可以检测 气道嗜酸性粒细胞0如呼出气一氧化氮分数#9BO!%是哮喘 中2型气道炎症常用的非侵入性标志物'是指导皮质类固醇 治疗的工具+5),'但由于吸烟和氧化应激可能明显降低 9BO!