甾体激素药物合成中酮羰基保护方法的比较与应用研究_王淑丽

甾体激素药物合成中酮羰基保护方法
的比较与应用研究
Study on the comparison and application of carbonyl group protection methods in the
prepration of steroid
一级学科：化学
学科专业：化学工艺
研 究 生：王淑丽
指导教师：张文勤 教 授
郑 艳 副教授
天津大学理学院
二零零七年十二月
独创性声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。

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中文摘要
甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值，在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。

由于医学上的重要应用，甾体类化合物得到广泛的开发。

在各类甾体药物合成过程中，有些产品需要对中间体的某一个或两个酮羰基进行保护，以完成预期反应。

因此，寻找适合的保护及去保护方法，提高保护和去保护反应效率，是进行技术再创新的一个突破点。

本文综述了酮羰基保护方法的发展和应用，并根据甾体药物生产中存在的实际问题进行了酮羰基保护的应用研究。

重点研究了A. 不同非均相催化剂催化的抗炎激素药物醋酸泼尼松龙制备中的酮羰基保护；B. 不同非均相催化剂催化的倍他米松中间体制备过程中的酮羰基保护，同时进行了不同底物的筛选；C. 不同保护方法对不同的3,17-二酮雄甾烷类中间体的选择性保护效果。

A和B的研究目的是解决实际生产中保护方法效率低或去保护效率低的问题，以期提高收率，降低成本，取得一定的社会效益和经济效益。

C的研究目的是在甾体激素新能源大量发展的条件下，为经生物法获得的3,17-二酮-雄甾烷类中间体的深加工提供更为有效的途径。

对于问题A，本文分别研究了在活性炭负载磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种催化剂存在下，使用乙二醇、乙硫醇或巯基乙醇对酮羰基进行保护、还原、脱保护。

研究结果表明，对于醋酸泼尼松龙制备过程中的酮羰基保护，使用巯基乙醇+硅胶固载硫酸氢钠的方案比现有工艺有优势。

对于问题B，本文研究了倍他米松中间体制备过程中，分别使用活性炭负载磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种催化剂，采用乙二醇、乙硫醇或巯基乙醇保护酮羰基，对现有工艺进行改进。

新的硅胶固载硫酸氢钠比起目前生产中使用的催化剂优势明显，能较大程度地提高酮基保护率。

目前该工艺改进已经完成了小试研究，正在准备中试化阶段。

对于问题C，本文研究了在活性炭负载磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种催化剂存在下，使用乙硫醇或巯基乙醇对不同的3,17-二酮雄甾烷类中间体进行选择性保护，效果较好，特别是使用巯基乙醇+硅胶固载硫酸氢钠的方案，得到的缩酮经精制后，能够满足下一步反应的需求。

目前该项目正在小试总结阶段。

关键词：甾体激素，酮羰基，非均相催化剂，完全保护，选择性保护
ABSTRACT
Steroid was discovered in the investigation of endocrine in the mammal, which has very important value in the medication, such as: maintaining life, adjusting Sex Hormones, growth of human body, adjusting the immune system, treatment for skin diseases and contraception. Because of their import application in medication, many kinds of steroid compounds have been developed.
This paper summaries the progress in protecting groups for carbonyl groups, and their utilization. Problems on the protection of several industry steroids have been investigated. This diploma focuses on three areas: A. various heterogeneous catalysts were studied in protecting carbonyl groups in the preparation of prednisolone. B. various heterogeneous catalysts were studied in protecting carbonyl groups in the preparation of betamethasone. C. different heterogeneous catalysts were studied for the carbonyl group protecting selectivity in the preparation of 3,17-dione androgens.
The purpose of studies on problems A and B is to solve the low conversion ratio of protection reactions on several industry steroids. It was expected to increase the conversion ratio so as to reduce the cost. The target to dissolve problem C is helpful for further application of development of 3,17-dione androgens, which is get from Fermentation
About A, the investigation includes that, under the catalyzing of various heterogeneous catalysts, glycol, ethanethiol or thioglycol were used for the protection. The reduction and deprotection methodologies, as well as the conversion ratio have also been improved. The result shows that the best combination is thioglycol plus SiO2€NaHSO4. The optimized condition has been successful passed through the bench test.
About B, the experiment results show that, with different heterogeneous catalysts, and glycol, ethanethiol or thioglycol as protection group, the most superior catalyst is SiO2€NaHSO4, which increase the conversion ratio. This project has been completed on bench test scale, now it has been prepared for the scale up experiment.
About C, the study in this thesis shows that, with different heterogeneous catalysts, and ethanethiol or thioglycol as protection groups, the results are encouraging. The most excellent catalyst which has higher selectivity for this method is thioglycol plus SiO2€NaHSO4, and the refined product could be used to the next process directly. This study has successfully passed the bench test.
KEY WORDS: steroid, carbonyl group, heterogeneous catalyst, protection, selective protection
目 录
第一章文献综述 (1)
1.1甾体素介绍 (1)
1.1.1甾体激素概述 (1)
1.1.2糖皮质激素发展历史[1] (5)
1.2甾体药物合成中的酮基保护综述 (9)
1.2.1 几种常用保护方法 (10)
1.2.2 目前羰基保护的研究热点及发展趋势 (18)
1.2.3羰基脱保护反应的发展趋势 (23)
1.2.4羰基保护总结 (28)
第二章 甾体激素药物的酮基保护问题 (30)
2.1完全保护问题 (30)
2.1.1醋酸泼尼松龙制备中的酮基保护 (30)
2.1.2倍他米松制备中的酮基保护 (32)
2.1.3完全保护方案的设想和理由 (33)
2.2选择性羰基保护 (34)
2.2.1 4AD新资源介绍 (34)
2.2.2选择性保护问题 (35)
2.2.3选择性保护方案设想和理由 (36)
第三章实验部分 (38)
3.1实验准备 (38)
3.1.1原料来源及标准 (38)
3.1.2催化剂活性炭负载磷钨酸的制备 (38)
3.1.3催化剂硅胶固载硫酸氢钠的制备 (39)
3.2完全羰基保护实验 (39)
3.2.1活性炭负载磷钨酸催化实验 (39)
3.2.2 硅胶固载硫酸氢钠试验 (47)
3.2.3 试验小结 (54)
3.2.4醋酸泼尼松龙中的羰基保护问题深入研究 (55)
3.2.5 试验过程的机理分析 (59)
第四章选择性保护实验 (61)
4.1活性炭负载磷钨酸催化 (61)
4.1.1实验过程及结果 (61)
4.1.2 结果分析讨论 (63)
4.2硅胶固载硫酸氢钠为催化剂 (64)
4.2.1 实验过程及结果 (64)
4.2.2 结果分析讨论 (66)
4.2.3精制实验 (66)
4.3结论及分析 (67)
参考文献 (69)
发表论文和科研情况说明 (76)
致 谢 (77)
第一章 文献综述
1.1 甾体素介绍
1.1.1 甾体激素概述
激素（Hormonum ）一词来源于希腊语，有刺激、兴奋的意义。

激素是中枢神经系统直接或间接控制下，由各种内分泌腺产生直接进入血液或淋巴中的，是具有各种重要生理作用的化学活性物质。

现已证实能分泌激素的机体有脑垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺等。

甾体激素是激素中的一类，从生理上分为性激素和肾上腺皮质激素两大类。

此外，还包括他们的一些衍生物。

从生理上来说，前者主要是卵巢和睾丸首脑垂体前叶分泌的促性腺激素的刺激所分泌的一类激素，后者主要是肾上腺皮质首脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质素的刺激所分泌的一类激素，因此这两类激素都是间接接受脑垂体前叶控制的[1]。

甾体激素主要结构是环戊烷多氢菲母核。

“甾”字由著名的化学家黄鸣龙命名，形象地表示出了环戊烷骈多氢菲母核的基本结构特征（见图1-1）。

甾体激素从来源上分主要分为皮质激素和性激素，其中皮质激素又分为盐皮质激素和糖皮质激素，性激素又分为雌激素、雄激素和孕激素。

4 123589 1011 1213141
5 1617 181********A B C D
图1-1 环戊烷多氢菲母核的基本结构
Fig. 1-1 Skelecton Structure of Steroids
甾体激素从结构上分类，可以分为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷，其主要结构特点如下（见图1-2）：
1017
1717
1010
雌甾烷雄甾烷孕甾烷
图1-2 雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷结构图
Fig. 1-2 Structure of estrane, androstane, pregnane
甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值，在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。

甾体药物发展经历分早期化学研究和治疗作用两个时代，早期化学研究从20世纪初开始到20世纪40年代，最早的工作都是甾体的分离提取，以及阐明结构方面的工作[2]。

例如：1932年从腺体中获得雌酮；1939年得到皮质酮等的纯品结晶，并阐明了其化学结构。

这方面的工作主要由德国的化学家完成，如1927年诺贝尔化学奖获得者维兰德，对肝脏胆酸进行了研究；还有1987年诺贝尔化学奖得主温道斯，研究了甾醇、维生素及其相关关系并发现了维生素D3；还有德国生物化学家布特南特，他对性激素进行研究，分离出性激素并鉴定了其结构，与卢齐卡共获1939年诺贝尔化学奖。

布特南特于1929年分离出雌酮，又于1931年分离出雄性甾酮，并采了普莱格尔所用的微量分析法，对这些元素作了两次分析，而且还制出这个化合物的一种变体并分析了它。

这使得布特南特有可能推导出这个化合物的分子式，并且他还提出了雌酮类新的结构式见解。

1934年卢齐卡加根据布特南特的结构见解合成了一种类似的化合物，发现合成的产物完全具有雄性甾酮的性质，因此证实布特南特的探索工作是正确的。

1934年布特南特又分离出了孕甾酮。

此外，布特南特对各种性激素的相互关系和引诱剂，及其病毒和致癌的可能性作了大量的研究。

这些研究使可的松类药物得以大规模生产。

随后从1940年开始，甾体激素进入治疗时代，当时创造了许多奇迹，许多不治之症在激素药物的作用下起到了一定效果，如佝偻病，风湿性关节炎的治疗，避孕药的开发，以及后来糖皮质激素在皮肤外用药上的广泛应用，这些对人类社会有着巨大的影响。

这其中，肯达尔、赖希斯坦因和亨奇因为发现了肾上腺皮质激素的结构和生物作用，获得了1950年的诺贝尔生理医学奖。

由于医学上的重要应用，甾体类化合物得到广泛的开发，从早期的提取到生物化学合成，形成了大量规模化的生产。

早期靠提取来得到，比如处理15000 L 尿可以得到15 mg雄甾酮，20000个母猪卵巢可以得到20 mg黄体酮，500 kg小牛肾上腺可以得到20 mg醛固酮。

到1946年，经过30步合成路线，加工了575 kg胆汁酸，得到938 mg可的松，当时可的松的价值是$1200万/kg。

随后，人们发现了植物中的薯芋皂甙为原料可以经过化学合成得到甾体化合物，于是在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是杜塞尔·马克尔的贡献。

薯芋皂甙经过发酵生物降解及化学合成，可以得到双烯双酮化合物，几乎所有的甾体激素都可以以它为中间体来合成，如图1-3、图1-4所示。

H
图1-3 薯芋皂甙制备双烯图示
Fig. 1-3 Preparation of pregnanolone from diosgenin
以薯芋皂甙为代表的植物原料具有划时代的意义，保证了随后各种甾体药物的广泛开发，当然随后还发现了一些相关植物原料，如豆甾醇、胆甾醇、剑麻皂素和番麻皂素（见图1-5）。

这些原料的开发，大大降低了甾体药物的成本，促进了甾体药物的飞速发展，在20世纪50年代到70年代，甾体药物得到了巨大的发展。

20世纪90年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料-植物甾醇经过生物法发酵得到4AD，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料[3-4]。

图1-4 甾体激素合成路线图（薯芋皂甙为原料）Fig 1-4 Synthesis route of steroids
图1-5 豆甾醇、胆甾醇、剑麻皂素和番麻皂素结构示意图
Fig. 1-5 Structure of stigmasterol, chosterol, tigogenin, hecogenin
随着合成技术的快速发展，人们在对甾体药物作用机理的不断认识深入之后，合成出了众多的效果更好、用途更广、副作用更低的甾体药物，比如糠酸莫美松、丙酸氟替卡松、环索奈德、地诺孕素、去氧孕烯等等高端产品。

甾体类药物的广泛作用在日常生活中也日渐凸现，在临床和医疗上占据了重要的地位。

1.1.2糖皮质激素发展历史[1]
在可的松（1948年）和氢化可的松（1951年）用于治疗类风湿性关节炎后，研究者开始寻找副作用更低的药物。

因为它们影响其它代谢过程，引起过多的钠潴留和钾排泄、负氮平衡、胃的酸性增加、水肿和精神病，所以希望合成具有较高糖皮质激素活性和较低盐皮质激素活性的药物。

α-Br类似物的活性仅为醋酸泼尼松的1/3。

在9位引入其它卤素发现，其活性与卤素的大小成反比。

氟氢化可的松（Fludrocortisone)的活性为醋酸泼尼松的11倍，但是它的盐皮质激素活性也增加到300~800倍。

将它转变为21-醋酸酯（1954年），做成洗剂或霜剂，可用作局部消炎药。

9α-F的引入推动了其它高效药物的开发。

可的松 氢化可的松
氟氢化可的松 泼尼松 氢化泼尼松
一年后，△1-皮质激素进入临床，可的松和氢化可的松的△1-衍生物分别称为泼尼松（Prednisone, 强的松）和氢化泼尼松（Prednisonlone, 泼尼松龙），它们的抗类风湿和抗变态活性强于母体，而副作用较低。

活性的增加可能与A 环几何形态的变化有关。

与5α-孕甾烷-3-酮及母体相比，其集合形态变为半椅形，继而成为平船形（见图1-6）。

它们的活性为母体的3~4倍。

它们也能做成21-醋酸酯或磷酸酯钠盐。

后者是水溶性药物，具有迅速起效的特点，但作用持续时间较短。

△1-皮质激素更适合宜连续用于类风湿关节炎患者，不会招致胃肠道危害。

O
R
R
C
H 3R
R CH 3
C H 2C
H 3O R R 5α-孕甾烷-3-酮的A 环 孕甾-4-烯-3-酮的A 环 孕甾-1,4-二烯-3-酮的A 环
图1-6 A 环构象的比较
Fig. 1-6 Comparison of the conformation of ring A
曲安西龙（Triamcinolone)于1958年合成，其结构特征除了有9α-F 和△1以外，还增加了16α-OH ，它的引入使盐皮质激素副作用降低。

16α-OH 皮质激素最初是从一个患肾癌孩子的尿中分离得到的，化学家合成它们，是希望这样的类似物具有强的生物活性。

事实上，天然皮质激素16α-OH 类似物保留了糖皮质激素的活性，同时使盐皮质激素活性有相当程度的减弱。

它们可以引起钠的排泄而不是钠的潴留。

曲安西龙的16α-OH 和17α-OH 与丙酮、缩合，21位与醋酸成酯得醋酸曲安
奈德（Triamcinolone acetonide acetate)，其作用更强。

它更适合作为一种特殊用途的药物，即用于盐和水的潴留、食欲过旺及体重增加对某些患者带来严重后果的场合。

曲安西龙 醋酸曲安奈德
图1-7是氢化可的松的代谢产物。

这些代谢物说明，皮质激素的3-
酮和17β-酮醇侧链容易发生代谢。

为了稳定17β-酮醇侧链，人们尝试在16位引入甲基。

结果表明，16α-CH 3不仅减弱了17β-侧链的降解，增加了药物的稳定性，还产生了意外的效果。

它增强了抗炎活性，并显著地降低了潴留。

成功的药物有地塞米
松（Dexamethasone)。

图1-7氢化可的松的代谢产物 Fig. 1-7 Metabolin of hydrocortisone
地塞米松 倍他米松
临床研究表明，地塞米松能控制对氢化泼尼松效果欠佳的患者，因此它可用于其它甾类不再有效的场合，或用于不希望增加食欲及体重的患者。

它与赛庚啶
33
H 3
H H 3
33
3
联用能增强抗变态、解热和抗炎效果。

在16β-位引入甲基同样有不凡表现。

此类药物称为倍他米松（Betamethasone ），与地塞米松相比，仅是16位构型不同，即甲基在β面。

它可用于治疗类风湿病和皮肤病，其效果与地塞米松相当或略强。

尽管它的毒性小于其它甾类，临床研究者建议最好用于短期治疗，长期使用会出现食欲增强，体重增加和满月脸等副作用。

在6α位引入甲基或氟，能增强抗炎活性，但没有出现象地塞米松那样令人鼓舞的飞跃。

有些学者认为，它们较强的活性得益于生物半衰期的延长。

它们都可作为局部用药治疗皮肤病，尤其是对其它甾类已无效的牛皮癣。

象氟氢缩松（Flurandrenolone)和氟轻松（Fluocinolong,)是地塞米松的9α-Cl 类似物，其17α、21-二丙酸酯为吸入气雾剂，可治疗哮喘和鼻炎。

其它7α-Cl 和2-Cl ，甚至在21位用氯取代羟基，是有效的局部抗炎药。

3-酮和17β-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。

即糖皮质激素和盐皮质激素都具有这样的基本结构。

11β-OH （或11-羟基）和17α-OH 是糖皮质激素的特性基团，两者缺一不可，11α-OH 则呈现钠潴留活性。

如前面所述，△1甾类激素在血液的半衰期比对应的甾类要长得多。

9α-F 对增强活性有很大贡献。

它与11位相邻，通过诱导作用增强11β-OH 和受体的氢键结合，同时防止11β-OH 氧化为11-羟基。

16α-OH ，17α-OH ，16-CH 3和17α-CH 3能减弱钠的潴留甚至促进钠的排出。

6位取代基（如6α-CH 3和6α-F ）和2-CH 3能增强皮质激素活性。

3
3
3
3
氟米龙
氟氢缩松
3
3
3氟氢松 倍氯米松
3
3
别氯地米松双氟米松
3
3 3
氯倍他索哈西奈德
这些取代基对活性的影响是互相联系的，不是孤立的，因此只是一般规律，有一些例外的情况。

1.2甾体药物合成中的酮基保护综述
在有机合成过程中，常常遇到分子中有几个部位或官能团可能会与同一种试剂发生反应，而我们只希望在某一部位或官能团发生期望的反应。

例如，在化合物中含有醛基和酮基，两者具有类似的反应活性。

在这种情况下，若不采取有效措施，不仅常常使反应产物复杂化，而且还会导致目标反应的失败。

为了使反应朝着我们预期的方向进行，比较直接的办法是采用选择性的反应条件和试剂。

但是在复杂的分子合成中，许多情况下找不到直接的反应条件，或选择性不好。

于是我们必须采用另外的方法，将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的之后再恢复成原来的官能团。

在有机合成中，我们将这种“通过特定试剂将一部分官能团可逆的转化成惰性基团，从而使有机分子中目标官能团发生希望的反应，同时抑制其他官能团的反应”的方法称为“保护基团”法。

保护基团法可追溯到Emil Fischer时代，从他对碳水化合物的合成研究开始，保护基团在各种复杂分子合成中得到广泛应用，可以说这也是这位有机化学大师对有机化学发展做出的一大贡献。

有机合成中常常需要保护的官能团有羟基、氨基、羰基等等。

保护基的使用提高了有机合成的可操作性和准确性，使人们能够合成更加复杂的分子。

虽然上保护和去保护会导致反应收率的降低和成本的升高，但
是在可预见的未来，我们还无法完全摆脱保护基团法。

在几种场合可以考虑使用保护基团：一种是保护一些官能团能达到反应希望的区域选择性；二是保护某些官能团可以提高反应的立体选择性；三是基团保护之后有利于多种产物的分离。

在实际工作中，要实施保护基团法，必须考虑如下七点因素：
1）保护基要尽量经济易得。

2）保护基团必须能容易地进行保护，而且保护效率要高。

3）保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性，如要避免产生新的手性中心。

4）保护以后的化合物要能适应以后进行的反应和后处理。

5）保护后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定。

6）保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效的除去。

7）去保护过程的副产物和产物能容易分离。

从甾体药物成品结构上看，3、11、21、17位经常出现酮基，其中3、20位的酮基结构最为常见，是所有皮质激素类和大多数孕酮类甾体必须结构。

所以在甾体药物合成过程中，我们经常会遇到在甾体化合物上同时存在2或3个羰基，它们的活性是相似的，在进行诸如格氏反应、还原反应或Wittig反应时，它们往往会同时反应。

为了控制我们不希望的副产物的出现，则必须采用保护基团法。

甾体药物合成中羰基的保护方法有[5]：（1）与醇或二醇反应生成缩酮；（2）与醋酐或乙酸异丙烯酯反应生成烯醇酯；（3）与原酸酯或二甲氧基丙烷反应生成烯醇醚；（4）与四氢吡咯或吗啡啉反应生成烯胺；（5）与氰化钾或丙酮氰醇反应生成氰醇物；（6）与盐酸氨基脲反应生成缩氨脲；（7）与二硫代二醇或单硫代醇反应生成硫代缩酮；（8）与甲醛和盐酸反应生成双亚甲二氧基醚化合物(BMD)；（9）与硫醇反应生成硫醇醚；（10）Girard-T试剂进行保护；（11）用硫代醇胺生成噻唑烷；（12）用乙醇胺生成席夫碱等。

1.2.1几种常用保护方法
1.2.1.1缩酮保护法
醛、酮在酸性催化剂存在下，很容易和两分子醇反应，失去一分子水得到缩醛、缩酮。

反应中常用的催化剂是氯化氢和对甲苯磺酸。

该反应的机理[6]为：首先羰基与催化剂氢质子形成烊盐，增加羰基碳原子的亲电性，然后和一分子醇发生加成，失去氢质子，形成不稳定的半缩酮（醛），半缩酮（醛）再与一个质子结合，并随之失去一分子水，生成烃氧羰基正离子。

再与第二分子醇加成，失去
氢质子得到缩酮（醛）。

反应机理：
-H+H H+
O
ROH
-H+
图1-8 缩酮（醛）反应机理
Fig. 1-8 Mechanism of the formation of ketal (acetal)
上述每一步反应都是可逆的。

因此，缩酮（醛）虽然在酸催化下生成，但同时也可以被酸催化水解成原来的羰基。

缩酮反应通常是以乙二醇、甲醇作为反应试剂，氯化氢或对甲苯磺酸为催化剂在苯、二甲基甲酰胺等溶剂中进行。

缩酮（醛）在碱性介质中稳定，但在酸性条件下非常敏感。

甾体化合物的反应活性与羰基所在位置有关[7]：饱和的3,20-二酮>α,β-不饱和3,20-二酮> 2或4-单溴-3-酮> 17-酮-2,4-二溴-3-酮。

并且Δ4-雄甾-3,17-二酮的缩酮产物与酸催化剂的使用量和反应时间有密切关系[8]。

此方法由于各种原料廉价易得，操作方便，故而在甾体药物合成中应用较为广泛。

如在以4-雄烯-3,11,17-三酮为底物制备11-
甲氧基-4-雄烯-3,17-二酮的过程中，研究者[9]便成功使用了此方法进行酮基保护。

图1-9 缩酮保护方法实例
Fig. 1-9 Example of ketone protection
另外，为了增强缩酮保护反应的选择性，可以将乙二醇结构进行改造，通过
交换反应达到选择性保护的目的。

在文献[10]中研究者将乙二醇结构进行了如下改造：
HOCH 2CH 2OH HC(OEt)3
PTS
O O CH 2CH 2
O O
CH
O
O (T)
图1-10 乙二醇结构改造图示(在下面反应式中简称T)
Fig. 1-10 Modify the structure of glycol
显而易见，改造后的试剂体积比乙二醇大的多，因此利用空间位阻作用，保护反应得以在3位高效选择进行。

图1-11 乙二醇结构改造应用实例 Fig. 1-11 Example of glycol modification
缩酮保护基团对酸的水溶液很敏感，因此一般用醋酸、盐酸或硫酸的水溶液，在室温或加热条件下很容易脱去保护基团，得到较好的收率。

1.2.1.2烯醇酯保护基团法
烯醇酯的生成也是利用羰基碳原子的亲电特性，在酸性催化剂的催化下，首先羰基与催化剂氢质子形成烊盐，增加羰基碳原子的亲电性，然后和亲核试剂发生亲核加成反应，生成不稳定的类似半缩酮物，再与一个质子结合，并随之失去一分子水，生成烃氧羰基正离子。

该中间体很不稳定，失去氢质子并发生双键重排，形成烯醇酯。

反应机理[7]为：
RCH 2
O
R1H
+
RCH OAc
H
+
RCH OAc RCH
R1
OAc
H
+
-图1-12烯醇酯保护法反应机理 Fig. 1-12 Mechanism of enol acetate protection。