肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病.

肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病
近年来，随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用，发现肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM) 变薄是部分无症状性血尿的唯一或主要病理改变，并提出了薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。

随后发现GBM变薄尚可见于多种疾病，现就此方面的有关进展简述如下。

(一)GBM厚度的变异由于完
全正常的肾组织来源困难，故通常以尸体肾、移植供肾以确定正常的GBMW度［1］。

文献所报告的正常GBMW度差异较大，除因肾组织来源不同外，尚与下列因素有关： 1.年龄及性别［1, 2］:正常人出生时GBMW度约为100
nm，2 岁以内增厚较快，9 岁以后则缓慢增厚，40岁左右达高峰。

儿童各年龄阶段GBM?度范围(均值)如下：1〜3岁100〜340(220) nm，〜5岁130〜380(260) nm，〜7 岁160〜410(280) nm，〜9 岁180〜430(300) nm，〜12 岁190〜
440(310) nm。

男性GBMW度显著厚于女性，成年男性GBMW度为342〜494 nm,女性为315〜448 nm。

2.测量方法：GBM?度在同一肾组织的不
同肾小球之间、同一肾小球的不同毛细血管袢之间可存在一定的差异［3〜
5］，前者称为球间变异，后者称为球内变异。

因此，应测定2〜3 个肾小球的
多个血管袢的GBM?度，求出均值以保证可靠。

测定GBMW度的方法目前有算术均数(arithmetic mean) 和调和均数(harmonic mean) 法二种。

算术均数法需选择适宜测量的GBM节段：同时见到内皮细胞窗孔紧贴GBM内层呈线状分布和上皮细胞足突间隙，此目的是为避开正切面(tangential cuts) ，以减少因切片与GBM可角度的变异而造成GBM增宽的假象，Dische ［1］认为这就增加了主观因素。

调和均数法则随机测量毛细血管袢GBM?度并对正切面进行数学校正，故无上述缺点，但计算繁琐。

由于调和均数法测出的GBMW度为正态分布，而
用算术均数法测出的为偏态分布，故Dische ［1］认为测量2个或2个以上的肾小球GBM勺调和均数，是目前最合适的方法。

此外，Coleman等［4］推荐应
用GBM?度分布直方图来全面衡量GBM?度，可避免漏诊TBMN 3.固定方法：肾组织标本如单独用饿酸固定，则可使组织在脱水阶段被抽提出大量的脂质和少量的蛋白质，标本皱缩而影响GBMW度］3］。

(二)GBM变薄与
血尿的关系病理研究表明，GBM变薄者临床上多表现为持续性镜下血尿，
如Abe等［6］在998份肾活检标本中发现有8例GBM变薄(V 200 nm),他们均来自临床表现为持续性镜下血尿的患者。

即使在呈其他病理改变的肾脏病中，伴有GBM变薄者血尿发生率亦高于无GBM变薄者。

如在一组IgA肾病中伴有GBM变薄组镜下血尿发生率为96%而单纯的IgA肾病(GBM厚度正常)为72%(P V 0.02) ［7］。

对临床表现为特发性血尿患者肾组织病理研究亦显示GBM变薄
或TBMF发生率较高，如在儿童再发性血尿中发生率可达26%成人肾性血尿中
发生率可达28%高于IgA肾病(21%) ［3］。

可见，GBM变薄与血尿之间存在病因关系。

有关GBMS薄何以发生血尿目前尚不清楚。

近年来有学者应用
“修复缺陷学说”解释TBMN勺血尿发生机制。

该学说认为肾小球毛细血管袢上存在有红细胞可以通过的自然孔道(leaks)，其数目与GBM?度有关，当GBM变薄时，孔道数目增加，长度变短，使红细胞渗漏压增加而发生血尿［8］。

(三)TBMN的诊断标准和鉴别诊断TBMF诊断的必备条件是GBM变薄，但何
谓变薄尚未统一，应用各种有病变的肾组织，或以往他人的资料，无性别及年龄匹配的GBMW度作对照是不妥的］9］。

Dische ［1］建议各单位应尽可能用
标准方法建立自己的正常GBM厚度范围。

Cosio等［10］采用的GBh变薄标准如下：(1)弥漫或节段性GBM变薄，平均厚度v 200 nm；(2)GBM变薄的区域占血管袢滤过膜的50%以上; (3)有一个以上的血管袢GBME薄。

TBMF诊断标准应以严格为宜，因：(1)GBM变薄在普通人群中发生率可达 5.2%〜9.2%,当在血尿患者中发现GBM变薄时，尚难确定其就是病因］9］; (2)GBM变薄可为后天获得性病变(见后述)。

Abe等［6］提出的成人诊断已被部分学者所接受］2］。

具体如下：⑴ 光镜下肾小球正常或轻微异常；(2)GBM弥漫性变薄，厚度v 200 nm或更薄；(3)免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积；⑷除外Alport综
合征(Alport syn drome, AS) 和其他系统性疾病。

儿童病例可借鉴此标准，但应根据各年龄段的GBME常范围以确定GBM^否变薄。

TBMN应与IgA肾病、系膜增殖性肾炎、AS相鉴别，其中与前二者区分相对较易。

当AS有典型临床表现(肾功能减退、神经性耳聋、眼异常)及特征性病理改变(GBM致密层不规则增厚及广泛撕裂)时与TBMF鉴别不难。

但儿童病例可缺乏典型症状而仅表现为单纯性血尿，GBM^薄亦可是唯一病理改变。

因此，仅根据临床表现及电镜检查易将早期AS误诊为TBMN此时，免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。

简言之：X连锁显性遗传(X-linked domine ant, XD) 的AS(约占总AS的85%),其GBM^乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏胶原W a 3链的非胶原结构区的28 000单体，用Goodasture综合征患者血清或多克隆抗GP抗原兔血清孵育肾标本，XD-AS的肾组织均不着色。

而TBMN匀可正常着色；同样，针对a 5( IV) 链胶原区域的单克隆抗体不能着染XD-AS肾标本，而TBMNfe色正常，TBMNJ 小球对GP抗原单克隆抗体染色亦正常［11］。

(四)TBMN和IgA肾病
IgA肾病可发生多种形式的GBM®害，其中GBM^薄引人注目。

Cosio等［10］报告IgA肾病中GBMW灶或弥漫性变薄的发生率为12%系膜增殖性肾炎中为13% Berthoux等［7］报告IgA肾病中约1/3发生GBM^薄；IgA肾病合并GBM变薄有以下特点：女性比例高，镜下血尿多见，多数有肾脏病家族史。

Berthoux等［7］认为GBM变薄可能是IgA肾病独特的病理学标志，亦可能是二者偶合或致病基因上存在某种关联。

Cosio等［10］根据IgA肾病和系膜增
殖性肾炎中GBM变薄发生率高于其他病理类型、且多数有血尿家族史的特点，认为肾活检中发现GBM变薄提示以下几点：(1)存在家族性血尿；(2)GBM变薄者易罹患其他肾小球疾病；(3)当TBMN和其他肾小球疾病并存时，前者常干扰后者的诊断和治疗。

目前对IgA肾病并GBM变薄病例的临床过程报告尚不一致，Cosio 等报告这部分病例临床症状及病理损害均较重，而其他报告显示其特点类似单纯的TBMN
(五)GBM变薄的发生机制 1.基因突变：家系
调查表明，TBMN勺80%〜100%T阳性血尿家族史，后代中约50滋病，男女比例接近，显示其遗传方式为常染色体显性遗传［2, 11］。

此点与AS主要以XD 方式遗传不同，加上免疫组化检查所见TBMN之GBMff在GP抗原而XD-AS缺如，说明二者有本质的区别。

GBMfc要由胶原V组成，其分子由三条a肽链缠绕而成。

已知a链(W)亚单位有6种，即a 1〜a 6链。

相应的编码基因为COL4A〜COL4A6 a
1( V)、a 2( V)链广泛分布于多种基膜，而a 3〜a 5( W) 链则主要分部于肾脏、耳、眼。

已证实XD-AS发病系因COL4A5/COL4A位于X 染色体)突变所致，常染色体隐性遗传的AS与COL4A3 COL4A4位于2号染色体)突变有关。

TBMN&者GBMR度变薄提示有胶原V缺陷［11］。

有人推测，胶原V基因突变产生了TBMN从遗传方式看，COL4A5 COL4A6在TBMN中的致病性可除外，有学者也排除了COLA1 COL4A2突变与TBMNt关的可能性
［11］。

最近有学者报告在一个良性家族血尿的家系中(先证者为TBMN，) 发现编码a 4( IV)链胶原区域的C0L4A发生了错义突变(missense mutation)
［12］;但另一项研究则未发现TBMN家族存在有COL4A3 COL4A软变，同时也排除了GBM另外二种组分--- 纤粘连蛋白(fibronectin) 和层粘连蛋白
B2(laminin B 2)的编码基因突变与TBMF发病有关，说明TBMN基因存在异质性(heterog neity) ［13］，其确切定位有待进一步研究。

2.获得性GBM变薄：多种获得性肾小球疾病可有GBM变薄，但有学者认为这不能除外是原发病和TBMN并存］10］。

Coleman等［5］曾测定了8例微小病变型肾病的GBMJ 度，发现6例(6/8)肾组织含有GBM显著变薄的肾小球，其中4例平均GBM?度亦变薄，这些病例均无肾脏病家族史。

对一例局灶性球性硬化者连续3次肾活检显示，其GBM?度由正常而进行性变薄。

他们还注意到即使已变薄的GBM 亦可随原发病好转而增厚至正常，即GBMW度呈可逆性改变］14］。

有学者报
告了对类风湿性关节炎伴尿异常患者GBMW度的测量结果，发现接受金制剂治
疗者，其GBMW度显著薄于未接受者，在肾小球脏层上皮细胞内含有金颗粒者几乎均发生了GBM变薄］15］。

可见，GBM^薄可为继发性或获得性病变。

已知脏层上皮细胞是GBh合成的主要细胞，其功能损害可导致V型胶原合成和分布失衡而使得GBM?度异常。

参考文献 1 Dische FE. Measurement of glomerular basement membrane thickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med, 1992, 116:43-49. 2 Bodziak KA, Hammond WS, Molitoris BA. Inherited
disease of glomerular basement membrane. Am J Kidney Dis, 1994, 23:605-618. 3 Perry GJ, George CRP, Field MJ, et al. Thin-
membrane nephropathy-a common cause of glomerular haematuria. Med J Aust, 1989, 151:638-642. 4 Coleman M, Haynes WDG, Dimopouls P,
et al. Glomerular basement membrane abnomalities associated with apparently idiopathic hematuria: ultrastructural morphometric analysis. Hum Pathol, 1986, 17:1022-1030. 5 Coleman M, Stirling
JW. Glomerular basement membrane thinning is acquired in minimal change disease. Am J Nephrol, 1991, 11:437-438. 6 Abe S,
Amagaski Y, Iyori S, et&nb sp;al. Thin basement membrane syndrome in adults. J Clin Pathol, 1987, 40:318-322. 7 Berthoux FC, Laurent
B, Alamartine E, et al. New subgroup of primary IgA nephritis with thin glomerular basement membrane (GBM): syndrome or association.
Nephrol Dial Transplant, 1996, 11:558-559. 8 Schurek HJ. Mechanisms of glomerular proteinuria and hematuria. Kidney Int, 1994,
46(Suppl):12-16. 9 Cameron S. Thin-membrane nephropathy-how thin
is thin? Lancet, 1990, 336:469-470. 10 Cosio FG, Falkenhain ME, Sedmak DD. Association of thin glomerular basement membrane with other glomerulopathies. Kidney Int, 1994, 46:471-474. 11 Vriesman PJC. Thin glomerular basement membrane nephropathy in adults. Nephron, 1998, 79:1-7. 12 Lemmink HH, Nillesen WN, Mochizuki T,
et al, Benign, familial hematuria due to mutation of the type V collagen a 4 gene. J Clin Invest, 1996, 98:1114-1118. 13 Ellis
J, Fairley K, Savige J. Genetic linkage studies in thin basement
membrane disease(Abstract). Kidney Int, 1997, 51:1320. Coleman M, Stirling JW, Langford LR, et al. Glomerular basement
membrane thinning in&nbs p;a patient with hematuria and hemoptysis
mimicking Goodpasture ' s syndrome. Am J Nephol, 1994, 14:47 15 Saito T, Nishi S, Karasawa R, et al. An ultrastructural study of glomerular basement membrane in rheumatoid arthritis patients with urinary abnormalities. Clin Nephrol, 1995, 43:360-367. 14 -54.。