北中大中药药剂学学习指导第19章 生物药剂学与药物动力学概论

第十九章生物药剂学与药物动力学概论学习提示：本章内容包括基本要求、药物的体内过程及其影响因素、药物动力学常用术语与参数、药物制剂的生物有效性。

重点内容为生物药剂学与药物动力学的研究内容、生物利用度与溶出度。

一、概述
★【考点1】生物药剂学的研究内容
探讨生物因素与药效之间的关系；探讨药物剂型因素与药效之间的关系。

★【考点2】药物动力学的研究内容：
研究药物在体内经时量变过程和药物动力学模型；发展新的药物动力学模型和药物动力学参数解析方法；探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系；探讨药物动力学与药效动力学的关系；研究药物制剂体外的动力学特征与体内动力学过程的关系。

二、药物的体内过程及其影响因素
★【考点1】吸收
影响因素有生理因素、药物因素、剂型因素。

1、生理因素包括：胃肠液的成分和性质（胃液的pH约为1.0左右，有利于弱酸性药物的吸收；小肠部位的pH通常为5-7，有利于弱碱性药物的吸收；胃肠液中含有的胆盐、酶类及蛋白质等物质也可能影响药物的吸收）；胃排空速率（胃
排空速率慢，有利于弱碱性药物在胃中的吸收；影响胃排空速率的主要因素由胃内容物的体积、食物的类型、体位以及药物性质等）；其他（消化道吸收部位血液或淋巴循环的途径及其流量大小、胃肠本身的运动及食物等）。

2、药物因素包括：药物的脂溶性和解离度（通常脂溶性大的药物、未解离的分子型药物易于透过细胞膜）；药物的溶出速度（减少药物粒径、采用药物的亚稳定型晶型、制成盐类或固体分散体等方法，加快药物的溶出，可促进药物的吸收）。

3、剂型因素包括：固体制剂的崩解与溶出（固体制剂的崩解是药物溶出和吸收的前提）；剂型（静脉>吸入>肌内>皮下>舌下或直肠>口服>皮肤；溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片）；制剂处方及其制备工艺。

★【考点2】分布
影响因素有药物与血浆蛋白结合的能力、血液循环和血管通透性、药物与组织的亲和力、血脑屏障与血胎屏障。

药物与血浆蛋白结合是一可逆过程，具有饱和现象；药物与血浆蛋白结合的能力可影响其分布；合并用药时，药物与血浆蛋白竞争结合可导致药物分布的改变，影响药物的作用强度和作用时间；药物分布的速度主要取决于血液循环的速度，其次是毛细血管通透性。

【考点3】代谢
主要部位在肝脏。

药物代谢反应主要有氧化、还原、水解、结合。

影响因素有给药途径、给药剂量与体内酶的作用、生理因素
【考点4】排泄
肾脏为主要的排泄器官，其次是胆汁排泄，也可由乳汁、唾液、汗腺等途径排泄。

肾小管的重吸收主要与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量密切相关。

三、药物动力学基本知识
【考点1】常用术语
1、隔室模型：根据药物在体内速度的差异分单室模型、双室模型。

2、生物半衰期：体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。

3、表观分布容积（Vd）：药物按血药浓度在体内均匀分布时所需体液的溶剂。

大小反映了药物的分布特性。

4、体内总清除率：从机体或器官在单位时间内能消除掉相当于多少体积的体液中的药物。

【考点2】转运的速度过程
1、一级速度过程：半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度-时间下面积与剂量呈正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量呈正比。

2、零级速度过程：消除过程属于零级动力学的药物，半
衰期随剂量的增加而增加；药物在体内的消除速度取决于剂量的大小。

3、受酶活力限制的速度过程：米氏动力学过程
【考点3】生物半衰期、表观分布溶剂的计算
t1/2=0.693/K；V=X/C
【考点4】单室模型单（多）剂量静注、静脉滴注、血管外给药血药浓度-时间关系计算公式
单室模型单剂量静注：C=C0e-kt
单室模型多剂量静注：C= C0e-kt (1- e-nkτ)/ (1- e-kτ) 静脉滴注: C=(1-)K0/KV
单室模型血管外给药: C=( e-kt - e-kat )K a FX O/V(Ka-K)
四、药物制剂的生物有效性
【考点1】生物利用度的含义
药物被吸收进入血液循环的速度和程度。

【考点2】绝对生物利用度和相对生物利用度的计算
试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积的比率称为相对生物利用度。

其中参比制剂是静脉注射时，得到的比率是绝对生物利用度。

★【考点3】生物利用度试验方法及评价指标
（1）受试者的选择 18-40岁，同一批年龄不宜相差10岁。

18-24例。

实验前两周内不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡的饮料，同时签订知情同意书。

（2）试验制剂与参比制剂：试验制剂应获得临床试验批文；参比制剂应选择国内外同类上市主导产品。

（3）试验设计：1个受试制剂和1个参比制剂采用双周期的交叉试验设计。

两个试验周期应不少于10个半衰期，通畅间隔1周或2周。

对于3个制剂，即2两个受试制剂和1个标准参比制剂，宜采用3×3拉丁方试验设计。

单次给药试验一般应在血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个或6个以上的点，峰时间附近应有足够的取样点，总采样点不少于12个点。

一般采样持续到血药浓度为C max的1/10-1/20或持续3-5个半衰期。

测定尿药浓度，至少持续7个半衰期。

多剂量给药试验，一般按临床常规方法连续给药一定时间，不少于药物7个半衰期后，开始测定谷浓度，测定谷浓度至少3次；达稳态后至少测定一个剂量间隔的血药浓度-时间曲线。

★【考点4】溶出度测定的目的、方法及操作要点
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

目的：作为质量控制指标，检查溶出度，确保临床使用安全、稳定、有效；考察不同制剂配方、制备工艺对主药成分溶出度的影响；比较不同固体剂型中的溶出度，作为剂型选择的依据；研究药物不同晶型、颗粒状态的溶出行为；探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系，建立制剂的溶出
度检查方法。

方法：转篮法、桨法、循环法和崩解仪法。

2005版药典采用转篮法（第一法）和浆法（第二法和第三法）。

操作要点：一般采用圆底烧杯，搅拌时不留死角；转篮或搅拌浆的转速保持恒定，运转时应保持平稳；首先推荐选用新鲜蒸馏水；取样时间为45分钟，要求样品溶出为标示量的70%以上。

【考点5】溶出度常用参数
①累积溶出最大量Y∞。

为溶出操作经历相当长时间后，有效成分、指标成分，或有效成分和指标成分累积溶出的量大量，通常为100%或接近100%；②出现累积溶出百分比最高的时间tmax；③溶出50%的时间t0.5或t50%；④溶出某百分比的时间td表示溶出63.2%的时间；⑤累积溶出百分比-时间曲线下的面积AUC。

上述溶出度参数，亦可通过单指数模型、对数正态分布模型、威布尔（Weibull）分布模型等，拟合方程寻求参数。

★【考点6】溶出度与生物利用度的相关性
相关性判断：
（1）药物溶出50%的时间（t50）与体内峰浓度（C max）、蜂时(T max)、血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）之间的相关性。

（2）药物溶出百分比与药物吸收百分数的相关性。