组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病发病机制中的作用
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消除ＨＤＡＣ的乙酰基可导致基因表达缺乏或 沉默，组蛋白密码假说提出“不同的组蛋白修饰．包 括乙酰化、甲基化以及磷酸化，可能会导致不同的染 色质调节功能［３］。”
·１６０·
２ ＨＤＡＣ
哺乳类ＨＤＡＣ可分为４组：组Ｉ（ＨＤＡＣｌ、 ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３和ＨＤＡＣ８），组Ⅱ（ＨＤＡＣ４、 ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９和ＨＤＡＣｌ０）， 组Ⅲ（Ｓｉｒｔｌ、Ｓｉｒｔ２、Ｓｉｒｔ３、Ｓｉｒｔ４、Ｓｉｒｔ５、Ｓｉｒｔ６和Ｓｉｒｔ７） 和组ＩＶ（ＨＤＡＣｌｌ）［２］。其中组Ｉ表达最为广泛，主 要位于细胞核内；而相对保守的组Ⅱ穿梭于细胞核 和细胞浆之间。不同的ＨＤＡＣ有不同的乙酰化目 标模式，调节的基因也不同［２］，不同的ＨＤＡＣ也可 被不同的基因调控。ＨＤＡＣ广泛表达于不同的免 疫组织，在人类外周血单核细胞中，细胞催化剂（如 佛波醇酯和ａ２ＣＤ３抗体）及ＨＤＡＣ抑制剂可使 ＨＤＡＣ的表达增强。 ３组蛋白乙酰化和炎症基因的表达
【关键字】组蛋白去乙酰化酶；基因表达；炎症；糖皮质激素；免疫耐受
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ
ＷＡＮＧ Ｍｉｎ，ＨＵＡＮＧ Ｍａｏ．
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａ巧ｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｎａ酊ｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｄｉｖｅｒｓｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｅｅｌｌ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．ＨＤＡＣ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ｉｍｍｕｎｅ ｇｅｎｅｓ．ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃａｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｍ Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ａｃｅｔｙｉａｔｉｏｎ／ｄｅａｃｅｔｙＩａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｎｏｎｈｉｓｔｏｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃａｎ ａｌｓｏ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控相 关。在染色质基因转录活跃区，其核心组蛋白的乙 酰化活性高；在基因转录非活跃区，其乙酰化程度偏 低。染色质的基本单位核小体的核心组蛋白分为５ 类，包括Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４。每个核小体含
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ。ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ。２０１０．０３．００８ 作者单位：２１００２９南京医科大学第一附属医院呼吸科
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组 分参与的气道慢性炎症性疾病，其以肥大细胞脱颗 粒，嗜酸粒细胞渗透和活性Ｔｈ２细胞的数量增加为 特征，这特殊的炎症模式成为哮喘临床特征的基础， 导致气道反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、 气急、胸闷或咳嗽等症状［１］。Ａｌｌｆｒｅｙ等的研究表明 组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）是参与炎症基因诱导和 细胞增殖的关键因子［２］。这篇综述概述了组蛋白去 乙酰化酶在活体内以及体外模型中的作用，并探讨 其在哮喘以及过敏性疾病中潜在的治疗作用。 １ 组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控
万方数据
Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４各两个，形成一个八聚体，其中 Ｈ１约占核心组蛋白总量的１／２，且其位于核小体外 部。核心组蛋白富含带正电荷的碱性氨基酸，与 ＤＮＡ具有高度亲和性。ＤＮＡ与核心组蛋白紧密结 合，阻碍基本转录单位蛋白质复合物进入启动子结 合位点，导致转录功能受到抑制。组蛋白氨基末端 从核小体核心伸出，其特定部位ｅ２氨基酸的乙酰化 可中和其正电荷，减弱核小体中碱性氨基酸与ＤＮＡ 的静电吸引力，降低相邻核小体之间的聚集，增加转 录因子的进入，从而促进基因的转录。组蛋白的乙 酰化和去乙酰化与基因的表达调控表现相关，两种 功能相互拮抗的蛋白酶ＨＡＴ和ＨＡＤＣ负责组蛋 白乙酰化和去乙酰化，两者之间的动态平衡控制着 染色质的结构和基因表达。
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｍｉｇｈｔ ｌｅａｄ ｔＯ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ；Ｉｍｍｕｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ
ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅｓ．ＨＤＡＣ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｌｕｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｂｉｏｐｓｙ
ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ，ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
在人类的肺上皮和平滑肌细胞中，组蛋白乙酰化 程度的改变会诱导大量促炎症基因的表达［２］。在人 类气道平滑肌细胞（ＨＡＳＭ），肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ．口） 刺激其释放ＣＣＬｌｌ不仅与核因子ｓＢ（ＮＦ．ＫＢ）结合 天然ＣＣＬｌｌ启动子有关，还与该启动子组蛋白Ｈ４ 的乙酰化状态有关［４］。此外，干扰素丫（ＩＦＮ－＇／）明显 抑制由ＴＮＦ—ａ诱导的ＮＦ—ＫＢ敏感基因白介素６ （１Ｌ，６）、Ｉ卜８和嗜酸粒细胞活化趋化因子的表达。 ＩＦ忖７虽然不影响ＴＮＦ－ｏ【诱导的ｋａｐｐａＢ激酶（ＩＫＫ） ２磷酸化的抑制作用或ＮＦ－ＫＢ／ＤＮＡ之间的相互作 用，但降低ＴＮＦ－ａ诱导的ｐ６５相关的ＨＡＴ活性和 ｐ６５乙酰化以及核ＨＤＡＣ活性。ＴＳＡ会保护ＩＦＮ－ｙ 对ＴＮＦ一０ｔ诱导基因的抑制作用，在ＨＡＳＭ细胞或 肺上皮细胞，ＴＮＦ—ａ通过改变ＨＤＡＣ活性来调节 细胞因子和化学因子的表达［５］。
·】５９·
．综述．
组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病 发病机制中的作用
王敏黄茂
【摘要】组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能，如炎症基因的表达、ＤＮＡ修复以及细胞增 殖。组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）可以调节炎症或免疫基因的表达。ＨＤＡＣ抑制剂可以进一步促进炎症 基因的表达；非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达。ＨＤＡＣ２的表达和其活性在严 重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的。因此，以参 与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径。
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２ ＨＤＡＣ
哺乳类ＨＤＡＣ可分为４组：组Ｉ（ＨＤＡＣｌ、 ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３和ＨＤＡＣ８），组Ⅱ（ＨＤＡＣ４、 ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９和ＨＤＡＣｌ０）， 组Ⅲ（Ｓｉｒｔｌ、Ｓｉｒｔ２、Ｓｉｒｔ３、Ｓｉｒｔ４、Ｓｉｒｔ５、Ｓｉｒｔ６和Ｓｉｒｔ７） 和组ＩＶ（ＨＤＡＣｌｌ）［２］。其中组Ｉ表达最为广泛，主 要位于细胞核内；而相对保守的组Ⅱ穿梭于细胞核 和细胞浆之间。不同的ＨＤＡＣ有不同的乙酰化目 标模式，调节的基因也不同［２］，不同的ＨＤＡＣ也可 被不同的基因调控。ＨＤＡＣ广泛表达于不同的免 疫组织，在人类外周血单核细胞中，细胞催化剂（如 佛波醇酯和ａ２ＣＤ３抗体）及ＨＤＡＣ抑制剂可使 ＨＤＡＣ的表达增强。 ３组蛋白乙酰化和炎症基因的表达
【关键字】组蛋白去乙酰化酶；基因表达；炎症；糖皮质激素；免疫耐受
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ
ＷＡＮＧ Ｍｉｎ，ＨＵＡＮＧ Ｍａｏ．
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａ巧ｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｎａ酊ｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｄｉｖｅｒｓｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｅｅｌｌ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．ＨＤＡＣ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ｉｍｍｕｎｅ ｇｅｎｅｓ．ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃａｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｍ Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ａｃｅｔｙｉａｔｉｏｎ／ｄｅａｃｅｔｙＩａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｎｏｎｈｉｓｔｏｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃａｎ ａｌｓｏ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控相 关。在染色质基因转录活跃区，其核心组蛋白的乙 酰化活性高；在基因转录非活跃区，其乙酰化程度偏 低。染色质的基本单位核小体的核心组蛋白分为５ 类，包括Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４。每个核小体含
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ。ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ。２０１０．０３．００８ 作者单位：２１００２９南京医科大学第一附属医院呼吸科
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组 分参与的气道慢性炎症性疾病，其以肥大细胞脱颗 粒，嗜酸粒细胞渗透和活性Ｔｈ２细胞的数量增加为 特征，这特殊的炎症模式成为哮喘临床特征的基础， 导致气道反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、 气急、胸闷或咳嗽等症状［１］。Ａｌｌｆｒｅｙ等的研究表明 组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）是参与炎症基因诱导和 细胞增殖的关键因子［２］。这篇综述概述了组蛋白去 乙酰化酶在活体内以及体外模型中的作用，并探讨 其在哮喘以及过敏性疾病中潜在的治疗作用。 １ 组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控
万方数据
Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４各两个，形成一个八聚体，其中 Ｈ１约占核心组蛋白总量的１／２，且其位于核小体外 部。核心组蛋白富含带正电荷的碱性氨基酸，与 ＤＮＡ具有高度亲和性。ＤＮＡ与核心组蛋白紧密结 合，阻碍基本转录单位蛋白质复合物进入启动子结 合位点，导致转录功能受到抑制。组蛋白氨基末端 从核小体核心伸出，其特定部位ｅ２氨基酸的乙酰化 可中和其正电荷，减弱核小体中碱性氨基酸与ＤＮＡ 的静电吸引力，降低相邻核小体之间的聚集，增加转 录因子的进入，从而促进基因的转录。组蛋白的乙 酰化和去乙酰化与基因的表达调控表现相关，两种 功能相互拮抗的蛋白酶ＨＡＴ和ＨＡＤＣ负责组蛋 白乙酰化和去乙酰化，两者之间的动态平衡控制着 染色质的结构和基因表达。
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｍｉｇｈｔ ｌｅａｄ ｔＯ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ；Ｉｍｍｕｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ
ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅｓ．ＨＤＡＣ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｌｕｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｂｉｏｐｓｙ
ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ，ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
在人类的肺上皮和平滑肌细胞中，组蛋白乙酰化 程度的改变会诱导大量促炎症基因的表达［２］。在人 类气道平滑肌细胞（ＨＡＳＭ），肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ．口） 刺激其释放ＣＣＬｌｌ不仅与核因子ｓＢ（ＮＦ．ＫＢ）结合 天然ＣＣＬｌｌ启动子有关，还与该启动子组蛋白Ｈ４ 的乙酰化状态有关［４］。此外，干扰素丫（ＩＦＮ－＇／）明显 抑制由ＴＮＦ—ａ诱导的ＮＦ—ＫＢ敏感基因白介素６ （１Ｌ，６）、Ｉ卜８和嗜酸粒细胞活化趋化因子的表达。 ＩＦ忖７虽然不影响ＴＮＦ－ｏ【诱导的ｋａｐｐａＢ激酶（ＩＫＫ） ２磷酸化的抑制作用或ＮＦ－ＫＢ／ＤＮＡ之间的相互作 用，但降低ＴＮＦ－ａ诱导的ｐ６５相关的ＨＡＴ活性和 ｐ６５乙酰化以及核ＨＤＡＣ活性。ＴＳＡ会保护ＩＦＮ－ｙ 对ＴＮＦ一０ｔ诱导基因的抑制作用，在ＨＡＳＭ细胞或 肺上皮细胞，ＴＮＦ—ａ通过改变ＨＤＡＣ活性来调节 细胞因子和化学因子的表达［５］。
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．综述．
组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘和过敏性疾病 发病机制中的作用
王敏黄茂
【摘要】组蛋白乙酰化作用可以调节细胞的各种功能，如炎症基因的表达、ＤＮＡ修复以及细胞增 殖。组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）可以调节炎症或免疫基因的表达。ＨＤＡＣ抑制剂可以进一步促进炎症 基因的表达；非组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态也影响炎症基因的表达。ＨＤＡＣ２的表达和其活性在严 重支气管哮喘患者以及吸烟支气管哮喘患者的肺巨噬细胞、肺组织以及血细胞都是降低的。因此，以参 与这个过程的特殊酶为靶标可能成为新的治疗途径。