复方鼻炎喷雾剂及其制备方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1879676A [43]公开日2006年12月20日
[21]申请号200610035453.3[22]申请日2006.05.12
[21]申请号200610035453.3
[71]申请人广西嘉进药业有限公司
地址543100广西壮族自治区梧州市苍梧大地工
业园区
[72]发明人彭桂华 黄轩清 [74]专利代理机构广州市南锋专利事务所有限公司代理人李永庆[51]Int.CI.A61K 36/28 (2006.01)A61K 36/61 (2006.01)A61K 9/12 (2006.01)
A61P 11/02 (2006.01)
A61K 31/138 (2006.01)A61K 31/137 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页
[54]发明名称
复方鼻炎喷雾剂及其制备方法
[57]摘要
本发明公开了一种复方鼻炎喷雾剂及其制备方
法，属中药制剂技术领域，每1000ml水剂含有300g
穿心莲的乙醇提取物、100g鹅不食草的水提取物、
5g盐酸麻黄碱、1.5g盐酸苯海拉明、10ml薄荷素油、
10ml桉油、30g聚维酮K30、40g聚山梨酯－80、5.7
g 氯化钠和2g山梨酸钾。

制备方法：(1)穿心莲用85％
乙醇回流提取两次，滤液浓缩纯化后成稠膏；(2)
鹅不食草加水煎煮两次，滤液浓缩后醇沉处理；
(3)穿心莲稠膏、聚维酮K30分别用乙醇溶解后混合，
加聚山梨酯－80后去乙醇，加薄荷素油、桉油、鹅
不食草浓缩液及水，再加盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉
明的水溶液，加氯化钠、山梨酸钾后调节pH值为6.
0，加水至1000ml即得。

本发明的喷雾剂具有使用
方便、吸收快、生物利用率高、存放稳定的优点。

200610035453.3权 利 要 求 书第1/1页 1.一种复方鼻炎喷雾剂，其特征是每1000ml水剂中含有300g穿心莲的乙醇提取物、100g鹅不食草的水提取物、5g盐酸麻黄碱、1.5g盐酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚维酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化钠和2g山梨酸钾。

2.权利要求1所述复方鼻炎喷雾剂的制备方法，其特征是包括下述步骤：(1)穿心莲加85％的乙醇回流提取两次，合并药液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩后加入活性炭回流纯化，滤过，滤渣用50～65％乙醇洗涤，滤过，合并以上滤液，回收乙醇，减压浓缩成相对密度为1.15～1.25/60℃的稠膏，备用；(2)鹅不食草加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10/60℃的清膏，加乙醇至含醇量为60％，搅匀，静置过夜，取上清液回收乙醇至无醇味，备用；(3)将穿心莲稠膏和聚维酮K30分别加85％乙醇溶解，混合均匀，加入聚山梨酯-80混匀，挥去乙醇，放冷，加入薄荷素油和桉油，混匀，加入鹅不食草浓缩液及水，搅匀；另取盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明加水溶解，加入上述药液中，搅匀，加氯化钠调等渗，加入山梨酸钾，调节pH值为6.0，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，即得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是步骤(1)中原药穿心莲切成小于5cm的小段，提取时第一次加9倍量乙醇，第二次加8倍量乙醇，每次回流提取1.5小时。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是步骤(1)中所述的纯化条件是：提取液减压浓缩至2倍生药量，加入生药量4％的活性炭回流30分钟。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是步骤(2)中每次加10倍水，煎煮1.5小时。

200610035453.3说 明 书第1/6页
复方鼻炎喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂，尤其是用于治疗鼻炎的一种复方鼻炎喷雾剂，本发明还涉及该复方鼻炎喷雾剂的制备方法。

背景技术
鼻腔位于呼吸道的最前端，对吸入空气有湿润、加温、过滤的作用，是呼吸系统的第一道防线，也是最易被感染的器官之一，更是炎症进入人体，向下呼吸道及相邻器官蔓延的必由之路。

近年来，由于大气污染、全球气候变暖、气温骤变、细菌病毒的感染、接触过敏原、机体抵抗力下降等原因，各种鼻腔炎症的发病率呈上升趋势。

据统计，各种鼻炎的患病率在西方约为10％至40％，据专家估计，我国也接近10％。

鼻炎指的是鼻腔粘膜和粘膜下组织的炎症，其表现多种多样。

从鼻腔粘膜的病理学改变来说，有慢性单纯性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎、萎缩性鼻炎等；从发病的急缓及病程的长短来说，可分为急性鼻炎和慢性鼻炎。

此外，有一些鼻炎，虽发病缓慢，病程持续较长，但有特定的致病原因，因而便有特定的名称，如变态反应性鼻炎(亦即过敏性鼻炎)等。

由于鼻腔和鼻窦粘膜相毗邻和相延续，鼻炎患者常继发鼻窦炎。

以鼻塞、流涕、头痛、嗅觉减退为主要表现的各种鼻炎、鼻窦炎不仅影响人们的呼吸功能，而且使人产生易倦、乏力、头昏、失眠、记忆力减退及鼻部各种不适感，如果治疗不当，病情会时轻时重，久治不愈。

同时由于炎症进入人体，向下呼吸道及相邻器官蔓延，鼻腔炎症易与其他呼吸道疾病合并，严重时导致肺炎、哮喘等疾病，迁延反复，难以向愈，故危害较大，严重影响着患者的工作、学习和生活质量。

因而，研究开发有效的鼻炎类药物有着巨大的市场空间。

由于鼻炎、鼻窦炎和过敏性鼻炎的病因较为复杂，医药生产企业研制生产了品种繁多的治疗药物。

目前市场上销售的鼻炎、鼻窦炎和过敏性鼻炎治疗药物有口服及局部H1-抗组胺药、口服/肌注及鼻用糖皮质激素、口服及局部减充血剂、局部抗白三烯药等，多为西药制剂，虽然起效快，但长期使用易产生副作用，导致人体阴阳失调，发生内分泌障碍，造成机体免疫力下降，使病情反复难愈。

而中药中治疗鼻炎、鼻窦炎和过敏性鼻炎的药物则以清热解毒的方剂为主，标本兼治，提高人体抗病能力，具有疗效好，副作用小等优点，但起效较慢。

所以中、西药共用治疗鼻炎、鼻窦炎和过敏性鼻炎药物具有很多的优势和市场潜力。

复方鼻炎膏为中西药复方制剂，收载于部颁标准第十三册，标准号为WA3-B-2581-97。

其功效清热解毒抗炎，用于治疗过敏性鼻炎，急、慢性鼻炎及鼻窦炎。

处方中穿心莲、鹅不食草清热解毒抗炎；盐酸麻黄碱为肾上腺素受体激动剂，具有收缩血管的作用；盐酸苯海拉
明为H1受体拮抗剂，抗炎、抗过敏；薄荷素油、桉油有透提作用，配伍使用，通过多年临床实践证明具有很好的疗效。

但由于是软膏剂，在剂型上具有很多不足之处，比如起效慢、难于定量、携带易污染衣物及不易保存等，均使其使用受到限制。

所以市场反应平淡，目前仅有广州何济公制药有限公司生产。

另外，该品种在工艺及质量控制方面也有很多缺点：首先，处方中的穿心莲浓缩液是穿心莲药材的水提浓缩液，而据文献报道，穿心莲抗菌消炎的有效成分穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯均难溶于水，显然，水提工艺有效成分损失大，并不可取；其次，该品种处方中含有肾上腺素受体激动剂盐酸麻黄碱和抗组胺药盐酸苯海拉明，应严格控制其用量，但该品种的质量标准并没有对二者的含量进行控制，导致产品安全性较差。

发明内容
本发明的目的在于提供一种使用方便、吸收快、生物利用率高、存放稳定性的一种复方鼻炎喷雾剂。

本发明的另一目的是提供一种工艺合理、药材利用率高、产品质量稳定的上述复方鼻炎喷雾剂的制备方法。

本发明的前一目的是这样实现的：一种复方鼻炎喷雾剂，每1000ml水剂中含有300g穿心莲的乙醇提取物、100g鹅不食草的水提取物、5g盐酸麻黄碱、1.5g盐酸苯海拉明、10ml 薄荷素油、10m l桉油、30g聚维酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化钠和2g山梨酸钾。

本发明的后一目的是这样实现的：一种复方鼻炎喷雾剂的制备方法，包括下述步骤：(1)穿心莲加85％的乙醇回流提取两次，合并药液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至2倍生药量，加入生药量4％的活性炭回流30分钟，滤过，滤渣用50～65％乙醇洗涤，滤过，合并以上滤液，回收乙醇，减压浓缩成相对密度为1.15～1.25/60℃的稠膏，备用；(2)鹅不食草加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10/60℃的清膏，加乙醇至含醇量为60％，搅匀，静置过夜，取上清液回收乙醇至无醇味，备用；(3)以上穿心莲稠膏和聚维酮K30分别加85％乙醇溶解，混合均匀，加入聚山梨酯-80混匀，挥去乙醇，放冷，加入薄荷素油和桉油，混匀，加入鹅不食草浓缩液及水，搅匀；另取盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明加水溶解，加入上述药液中，搅匀，加氯化钠调等渗，加入山梨酸钾，调节pH值为6.0，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，即得。

上述复方鼻炎喷雾剂的制备方法中步骤(1)中原药穿心莲切成小于5c m的小段，提取时第一次加9倍量乙醇，第二次加8倍量乙醇，每次回流提取1.5小时。

上述复方鼻炎喷雾剂的制备方法中步骤(1)中所述的纯化条件是：提取液减压浓缩至2倍生药量，加入生药量4％的活性炭回流30分钟。

上述复方鼻炎喷雾剂的制备方法中步骤(2)中每次加10倍水，煎煮1.5小时。

本发明针对穿心莲其有效成分穿心莲内酯易溶于甲醇、乙醇，难溶于水的特点，为了更好地发挥穿心莲的药用功效，将穿心莲由水提改为醇提，以乙醇浓度、乙醇用量、提取时间及药材粒度确定最佳工艺，并采用活性炭回流纯化提取液。

本发明针对鹅不食草水提液中存在大量树脂、黏液质等大分子成分，影响液体制剂的澄明度和稳定性，采用加醇沉淀法纯化，以总黄酮的量为考察指标，确定最佳醇沉工艺。

本发明与现有技术相比，具有下述优点：
(1)本发明的喷雾剂具有喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高，易于被患者接受。

(2)本发明的喷雾剂经药效学相关实验证明，有明显的抗炎、增强免疫功能，并有定的止痒、镇痛和抗菌作用。

(3)本发明的喷雾剂经六个月的加速试验和一年的恒温恒湿存放实验表明，其性状、鉴别、检查、含量等均无明显变化，证明其存放稳定性好。

附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步地详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

图1是本发明的工艺流程示意图。

具体实施方式
本发明的复方鼻炎喷雾剂，其组方为：300g穿心莲、100g鹅不食草、5g盐酸麻黄碱、1.5g盐酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚维酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g 氯化钠、2g山梨酸钾。

实施例1复方鼻炎喷雾剂
具体的工艺流程示意图参阅1所示，制备方法是：
(1)称取3000g穿心莲原药并切成小于5cm的小段，加85％的乙醇回流提取两次，第一次加9倍乙醇，第二次加8倍乙醇，每次回流1.5小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至2倍生药量，加入生药量4％的活性炭回流30分钟，滤过，滤渣用适量50～65％乙醇洗涤，滤过，合并以上滤液，回收乙醇，减压浓缩成相对密度为1.15～1.25(60℃)的稠膏，备用；
(2)称取1000g鹅不食草加水煎煮两次，每次加10倍水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的清膏，加乙醇至含醇量为60％，搅匀，静置过夜，取上清液回收乙醇至无醇味，备用；
(3)将以上穿心莲稠膏和300g聚维酮K30分别加适量85％乙醇溶解，混合均匀，加入
400g 聚山梨酯-80混匀，挥去乙醇，放冷，加入100ml 薄荷素油和100ml 桉油，混匀，加入鹅不食草浓缩液及适量水，搅匀；另取50g 盐酸麻黄碱和15g 盐酸苯海拉明加适量水溶解，加入上述药液中，搅匀，加57g 氯化钠调等渗，加入20g 山梨酸钾，调节pH 值为6.0，加水至10000ml，搅匀，静置，滤过，灌装，即得。

实验例1穿心莲的提取验证试验
实验方法：穿心莲药材100g ，切段，加85％乙醇回流二次，第一次加9倍，第二次加8倍，每次回流1.5小时，合并药液，滤过，称重，测定穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯含量，计算总转移率，结果见表1。

表1穿心莲有效成分提取验证试验结果
验证试验结果基本一致，三次试验R S D ＝1.75％，说明提取方法稳定性好。

实验例2穿心莲的提取液的纯化工艺验证实验
实验方法：按工艺条件进行三批验证，每批取穿心莲药材1kg ，切成＜5cm 小段，加85％乙醇回流提取2次，第一次加9倍，第二次加8倍，每次回流提取1.5小时，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇至2倍生药量，加入生药量4％的活性炭回流30分钟，趁热滤过，用适量稀乙醇洗涤滤渣，滤过，合并滤液，回收乙醇，测定药液中穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯总量，计算转移率。

结果见表2： 表2穿心莲的提取液纯化验证实验结果
结果显示：本发明的提取纯化工艺稳定，穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯总转移率基本
实验号
药材总内酯量
(g/100g药材)
提取液总内酯量(g/100g药材)转移率(％)
1
2
3
平均 1.2121.2121.212.1.212 1.0951.0731.1121.09390.3588.5391.7590.21实验号
药材总内酯量
(g/1kg药材)
提取液总内酯量(g/1kg药材)转移率(％)
1
2
3
平均12.1212.1212.1212.128.4988.3888.6258.50470.1269.2171.1670.16
一致，RSD＝2.92％。

实验例3鹅不食草提取液的纯化工艺验证实验
实验方法：按工艺条件进行三批验证，每批取鹅不食草1kg ，照原工艺提取，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.10(60℃)，用95％乙醇调使含醇量达60％，搅匀，放置过夜，取上清液，测定总黄酮含量，结果见表3：
表3鹅不食草提取液纯化验证实验结果表 验证实验结果基本一致，RSD＝2.38％，说明提取纯化工艺稳定。

试验例4急性毒性试验
1.实验方法：以昆明种小鼠为研究系统，用灌胃给药(i.g.)途径观察给予本发明的复方鼻炎喷雾剂后小鼠的毒性反应和死亡情况。

复方鼻炎喷雾剂5个组的剂量分别为17.06、13.65、10.92、8.73、6.99g/kg。

一次i.g.给药，连续观察7天，记录动物毒性反应情况及死亡动物数。

2.实验结果：小鼠在第1次给药后30m i n 均出现跳跃、燥动、四肢和唇呈浅粉红色；1h 后上述现象更明显；2h 后，17.06g/kg 组和1
3.65g/kg 组各有1只小鼠死亡；3h 后17.06g/kg 组和13.65g/kg 组各增加2只小鼠死亡；24h 后17.06g/kg 组小鼠全部死亡，13.65g/kg 组又增加4只死亡，10.92g/kg 组死5只，8.73g/kg 组死2只；36h 后6.99g/kg 死1只。

上述死亡小鼠，解剖肉眼观察均未见心、肝、肺、肾、脾等重要器官出血、坏死等异常表现。

至药后72h 存活小鼠的精神、活动、大小便、食欲均无异常。

我们用Bliss 法测定了LD 50，其值为10.88g/kg，95％可信限为9.47～12.45g/kg。

实验例5动物长期毒性试验
1.实验方法：取Wistar 大鼠为试验对象，按高剂量组、中剂量组、低剂量组给药剂量分别为0.616g(1.44ml)/kg 、0.308g(0.72ml)/kg 、0.154g(0.36ml)/kg ，分别相当于人临床日拟用量0.0077g (0.018m l )/k g 的80、40、20倍。

连续经鼻腔滴入给药3个月，停药后继续观察21天。

2.观察项目：(1)动物的外观体征、行为活动、食欲、大小便等一般状况；(2)红细胞、白细胞、血小板及骨髓有核细胞等血液学指标；(3)谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素氮、血清总蛋白、白蛋白、血糖、总胆固醇、球蛋白、甘油三脂和胆红素等血液生化指标；(4)心、肝、肾、脾、肺、脑、胸腺、膀胱、肾上腺、子宫、
实验号
123总黄酮含量g/100g药
材 5.15 5.22 4.98
卵巢、睾丸、附睾、前列腺、精囊腺等脏体系数等；(5)心、肝、肾、脾、肺、脑、胸腺、脾脏、肾上腺、胃、大肠、小肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸、附睾、胰腺、前列腺、精囊腺、骨髓、脑垂体、主动脉、气管、甲状腺、甲状旁腺、视神经、坐骨神经、淋巴结、脊髓、鼻粘膜等器官组织病理学。

3.结果显示：各组大鼠的一般状况良好，体重、摄食量、脏体系数无异常，血液学、血液生化学指标未见明显异常，组织病理学未发现有异常改变。

提示本发明的复方鼻炎喷雾剂无明显的毒副作用，同时表明在本试验条件下，复方鼻炎喷雾剂的无毒作用剂量＞0.616g/kg。

因而认为按拟定的临床剂量、给药途径和疗程应用复方鼻炎喷雾剂应是安全的。

实验例6药效学试验
1.试验方法：用巴豆油致小鼠耳廓炎症、角叉菜胶致大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿模型研究本发明复方鼻炎喷雾剂的抗炎作用；用组胺所致小鼠皮肤瘙痒观察其抗组胺止痒作用；用小鼠热板法观察其镇痛作用；用绵羊红细胞致小鼠溶血素抗体生成和小鼠廓清试验观察其对免疫功能的影响；用体外抗菌实验的方法观察其抗菌作用。

2.实验结果表明，本发明的复方鼻炎喷雾剂有明显的抗炎作用，能显著减轻致炎剂巴豆油所致的耳廓肿胀和角叉菜胶所致的大鼠足肿胀；抑制大鼠棉球肉芽肿的形成；促进抗SRBC抗体的产生和提高碳粒廓清指数，表明有增强免疫功能作用；并有一定的止痒、镇痛作用。

在体外对白色念珠菌也有一定的抑菌作用。

以上结果提示，本发明的复方鼻炎喷雾剂有明显的抗炎、增强免疫功能，并有一定的止痒、镇痛和抗菌作用。

实验例7动物安全性试验
通过对复方鼻炎喷雾剂进行了兔鼻腔粘膜刺激试验及豚鼠皮肤过敏试验，结果表明复方鼻炎喷雾剂对家兔鼻腔粘膜未见明显的刺激性反应，也未见皮肤过敏反应。

200610035453.3说 明 书 附 图第1/1页
图1。