肿瘤的病因及发病机制

（四）癌基因与人类肿瘤 3种常见癌基因（Ras、Myc、Her-2）与肿 瘤生物学的关系。 三、癌基因与肿瘤生物学的关键性问题 有助于进一步阐明癌基因与肿瘤的关系的6 个问题。
第四节 抑癌基因
符合抑癌基因的3个条件。 一、Rb基因 调节细胞生长分化的主要形式是Rb基因的 磷酸化状态；异常主要表现为等位基因缺 失和基因突变。 二、p53基因 野生型和突变性； p53基因突变表现为点突变、缺失突变、插 入突变、移码突变、基因重排等。
第三章 肿瘤的病因及发病机制
第一节 各种致癌因素 第二节 肿瘤的遗传易感性因素 第三节 癌基因 第四节 抑癌基因 第五节 信号传导与肿瘤 第六节 存在的问题与发展方向
第一节 各种致癌因素
一、化学致癌 科学家通过实验证实对动物有致癌作用的化学物质达2000 余钟。 （一）化学致癌物的分类 根据化学致癌物作用方式分直接致癌物、间接致癌物、促癌 物。 根据致癌物与人类肿瘤发生的关系分肯定致癌物、可疑致癌 物、潜在致癌物。 （二）化学致癌物的代谢活化 根据间接致癌物代谢活化的程度分前致癌物、近致癌物、终 致癌物。
六、肿瘤转移抑制基因
肿瘤转移受促转移基因激活和转移抑制基因 失活控制，目前较多的转移抑制基因有 nm23和KAI1。 nm23蛋白通过与NDPK相似的途径调节细胞 信号传导、细胞分化，但作用并不依赖 NDPK。 在许多肿瘤转移中有KAI1基因异常，表现为 基因突变、等位基因缺失、和表达水平的 改变，但KAI1基因抑制肿瘤转移机制还不 清楚。
2、其他重要的细胞外因子 抗原、TNF、黏附分子 （二）受体 1、酪氨酸激酶受体 上皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素受体（IR）、血小板 衍生的生长因子受体（PDGF-R）家族、纤维细胞生长因 子受体家族（FGFR）、膜外区具有类似FibronectinⅢ 型的重复序列、神经细胞生长因子受体(TRK)、肝细胞生 长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族（VEGFR） 2、G蛋白连接受体 大多数激素、神经多肽、神经递质受体 3、细胞因子受体 TCR/BCR、白介素受体、诱发细胞凋亡受体（Fas、TNF） 4、黏附因子受体
第五节 信号传导与肿瘤
一、基本组成 （一）细胞外因子 1、刺激细胞增殖的因子 （1）生长因子：一大类刺激细胞生长的多肽，具有 5大共同特点。 （2）细胞因子：种类多样、功能各异，有白介素、 干扰素、细胞刺激因子，主要特点是它们的受体 本身都不具有激酶活性。 （3）激素、神经递质等：种类最多的一类细胞外因 子，共同特点是通过G蛋白连接受体传递信号， 代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。
（三）基因多态与肿瘤易感性的种族差异 中国人食管癌比其他种族发病率高，在美国 黑人食管癌发病率比白人高，而白人的黑 色素瘤、白血病、淋巴瘤发病率比黑人高。 三、遗传易感性因素鉴定在肿瘤防治中的应 用 对基因环境相互作用以及“癌变通路”以外 的基因变异与肿瘤易感性的研究，体现在 癌家族高风险个体的遗传咨询和检测上。 肿瘤易感基因检测“3个有利于”和存在的 “2个问题”
二、物理致癌 电离辐射是最主要的物理致癌因素，主要包 括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以 及电子、质子、中子、α离子等的辐射。 机制：产生电离，形成自由基。 三、致癌病毒 （一）HPV与宫颈癌 （二）HBV与肝癌 （三）EB病毒与鼻咽癌 （四）HTLV与人类T细胞白血病
四、遗传因素 （一）两次突变学说 该假说认为遗传性的肿瘤第一次突变发生于 生殖细胞，第二次突变发生于体细胞。 （二）遗传性肿瘤综合症 是由某一基因的异常使某一器官或多个器官 发生肿瘤，并在家族中随着异常基因的传 递一代代遗传下去。 （三）易感基因与肿瘤的遗传
二、主要传导通路 （一）细胞的生命活动 （二）细胞的类型 （三）受体的类型 （四）激酶的类型 酪氨酸激酶受体通路、G蛋白连接受体通路、TGF-β通路、 TNF通路 三、肿瘤临床中的信号传导 （一）信号传导异常与肿瘤发生 肿瘤中常见增殖失控、凋亡受阻、侵袭及转移 （二）肿瘤治疗 针对信号传导通路中靶分子所设计的药物（单抗、小分子化 合物） 赫赛汀、格列卫
（三）遗传因素影响对致癌物的敏感性 遗传因素的差异造成的致癌物代谢活化的差异将 影响宿主对致癌物的敏感性；同时致癌物的多样 性及代谢体系的差异最终又决定了机体对某一类 的致癌物高度易感，而对另一类致癌物表现出相 对的抵抗性。 （四）化学致癌物的累积和协同效应 实验证明，两种或以上致癌物导致癌症发生率明 显高于单独一种致癌物作用的发癌率。 （五）常见的化学致癌物 1、多环芳香烃类 2、芳香胺与偶氮染料 3、亚硝胺类
五、肿瘤发病的多阶段 （一）癌变的二阶段学说 癌变至少有两个既有区别又有联系的阶段所 构成，第一个为特异性的激发阶段，第二 个为比较非特异的促进阶段。 a.激发过程是正常细胞经致癌物作用后转变 为潜伏性瘤细胞的过程。比较短暂，一般 不可逆。 b.促进过程是潜伏性瘤细胞经促癌物作用后 转变成瘤细胞的过程。初期可逆后期不可 逆。
第三节 癌基因
20世纪80年代，ras基因被克隆后人们先后 发现了100多个癌基因。 一、细胞癌基因的功能分类 （一）细胞生长因子类 （二）生长因子受体类 （三）细胞内生长分化、凋亡和信号传导分 子类 （四）核转录因子类
二、基因变异方式与原癌基因活化
原癌基因活化方式点突变、染色体易位或基因扩 增等。 （一）点突变与癌基因 导致癌基因活化的主要方式。 （二）DNA扩增与癌基因 多拷贝的DNA以游离形式存在称双微体或再次整合 入染色体形成均染区，表示高度的染色体结构破 坏与不稳定性。 （三）染色体重排与癌基因 标志染色体形成。
三、INK4基因家族
包括p16、p15、p18、p19基因，特异性 抑制CDK的及酶活性，参与某些细胞分化、 增殖调控。 p15、p16基因异常表现特点都是基因缺失。 p15失活主要是纯合子缺失或高甲基化， p16主要缺失靶基因位点CDK4。
四、CIP-KIP基因家族
CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等， 可抑制多种CDK活性，与INK一起称细胞 周期依赖性蛋白激酶抑制因子（CKIs）。 五、PTEN基因 具有磷酸酯酶活性，PTEN蛋白可通过拮抗络 氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制肿瘤细胞生 长。存在于胶质母细胞瘤、前列腺癌、肾 癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多 种肿瘤中。
第六节 存在的问题与发展方向
肿瘤的发病涉及多种因素、多个步骤的病理 过程，人类对肿瘤的认识从起初的流行病 学调查到化学因素等致癌，动物实验研究 到目前的基因改变机制研究进入分子水平。
（二）人类肿瘤的多阶段模型 在良性腺瘤中常某一细胞发生ras瘤基因突 变而导致进一步的克隆型发展，随后的抑 癌基因APC、DCC和p53缺失促进了良性 到恶性的发展。
第二节 肿瘤的遗传易感性因素
细胞癌变的发生和发展是一个异常复杂的过 程，受细胞内因素和细胞外因抑癌基因胚细胞突变 肿瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能丧失 将导致细胞生长失控从而形成肿瘤。 如视网膜细胞瘤和Li-Fraumeni综合征、结 肠腺瘤息肉病（FAP）。
（三）连接蛋白 与信号传导密切相关的典型的蛋白结合区域主要有：SH2区、 SH3区、PH区、DD等。 （四）G蛋白 经典G蛋白、小分子量G蛋白 （五）第二信使 主要有cAMP、cGMP、DAG、Ca2+ 、 PIP3等,主要通过激 活G蛋白连接受体产生，通过激活胞浆内的一些激酶将信 号继续传递下去。 （六）胞内激酶 胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长关系最 密切的是MAP激酶通路。 （七）核受体 性激素、糖皮质激素都是通过核受体传到信号的。
（二）DNA修复缺陷和基因不稳定 遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）中微卫 星不稳定癌细胞系突变频率高。 （三）癌基因胚细胞突变 对于遗传性肿瘤易感综合征来说，原癌基因 的功能激活性突变十分罕见。 仅有的例子是家族性甲状腺髓样癌和Ⅱ型多 发性内分泌腺瘤。
二、基因-环境相互作用与肿瘤易感性
大多数肿瘤是散发性的而不是家族型的，大部分 人类肿瘤是起源于基因-环境致癌因素的相互作用。 （一）基因-环境互相作用与皮肤癌 紫外线B是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的致癌基 因，暴露于日光后白人发生皮肤癌明显多于黑人。 （二）基因-环境互相作用与肺癌 在男性肺癌中吸烟的作用比家族性因素作用更强， 然在女性中家族性因素似乎是主要危险因素。