一种盐酸达泊西汀片[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510827956.3
(22)申请日 2015.11.20
A61K 31/138(2006.01)
A61K 9/20(2006.01)
A61K 47/40(2006.01)
A61P 25/24(2006.01)
(71)申请人南京正科医药股份有限公司
地址210038 江苏省南京市经济技术开发区
惠美路3号
(72)发明人毛晓宇
(54)发明名称
一种盐酸达泊西汀片
(57)摘要
本发明涉及了一种盐酸达泊西汀片，本发明
属于药物制造新技术领域，具体涉及盐酸达泊西
汀片及其一种制备方法，该片是以盐酸达泊西汀
为主要成分，由盐酸达泊西汀固体分散体颗粒与
辅料直接压片而成；所述的盐酸达泊西汀固体分
散体颗粒按如下方法制备而成：将盐酸达泊西汀
与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制
粒。

盐酸达泊西汀与糊精的重量比为1∶2-15。

有机溶剂选自乙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮中的一
种或多种。

本发明的盐酸达泊西汀片解决晶型差
异对制剂的影响，提供了一种体外溶出好、安全稳
定的盐酸达泊西汀片。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书11页 附图1页CN 105232503 A 2016.01.13
C N 105232503
A
1.一种盐酸达泊西汀片，其特征在于：由盐酸达泊西汀固体分散体颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸达泊西汀固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将盐酸达泊西汀与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，盐酸达泊西汀与糊精的重量比为1∶2-15。

2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：盐酸达泊西汀与糊精的重量比为1∶8-10。

3.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述的辅料包含填充剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述的填充剂是甘露醇。

7.根据权利要求4所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

8.一种根据权利要求1-3任一项所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将盐酸达泊西汀与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与辅料直接压片而成。

9.根据权利要求8所述的盐酸达泊西汀片的制备方法所制备的盐酸达泊西汀片。

一种盐酸达泊西汀片
技术领域
[0001] 本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀片及其一种制备方法。

背景技术
[0002] 达泊西汀(INN，商品名Priligy)，专用于治疗男性早泄(PE)，这是一种即需型的治疗药物，并且是目前为止世界上第一种被批准治疗早泄的该类型的口服药(片剂)，属于百年药企、意大利第一药厂——美纳里尼公司的产品。

适用人群为18-64岁男性。

对于所有患者推荐的首次剂量为30mg，需要在性生活之前约1至3小时服用。

如果服用30mg后效果不够满意且副作用尚在可接受范围以内，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的60mg。

推荐的最大用药剂量使用频率为每24小时一次。

[0003] 盐酸达泊西汀化学名为(S)-N，N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐。

结构式如下：
[0004]
[0005] 盐酸达泊西汀与其他SSRIs有相似的药理作用，最初达泊西汀是研究用于抗抑郁的药物，但和其他SSRIs不同的是，达泊西汀药动学显示其口服吸收快、半衰期短、排泄快，使其成为适于需时服用治疗早泄的药物。

达泊西汀的疗效在五个随机，安慰剂对照的3期临床试验中得到肯定，这五个试验共有6000多男性及他们的伴侣参加，这是目前为止规模最大，最全面的关于早泄治疗药物的临床试验。

达泊西汀是一种特异的，短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，只有当有需要时才服用，即在每次性交前1-3小时服用，而不是每天均需要服用。

[0006] 盐酸达泊西汀为白色至类白色粉末；本品在甲醇、乙醇中易溶，在二氯乙烷中微溶，在水中几乎不溶。

盐酸达泊西汀为BCSII类化合物，溶解性差是影响临床疗效差异的关键因素。

盐酸达泊西汀存在多种晶型，不同晶型的溶解度差异较大，且晶型之间存在相与转化的现象。

[0007] 文献US5068432和US6025517中都未提到其制备的产品的晶型情况。

专利US5292962和WO2008035358中公开的制备步骤基本相同，但未对其晶型进行表征说明。

WO2013075669报道了专利US5292962、WO2008035358所制备出的晶型都为晶型A，且WO2013075669申请了晶型B和无定型晶的专利。

其中，晶型A的XRPD图谱的2θ值为：6.33，8.92，14.42，15.11，16.34，16.65，16.95，17.84，18.93，19.18，20.70，20.93，21.16，22.73，23.82，25.34，26.66，27.80，29.03，29.52。

晶型B的XRPD图谱的2θ值为：6.29，
8.84，14.33，15.06，16.28，16.38，16.61，16.89，17.78，18.87，20.62，20.76，21.10，21.82，22.69，23.78，25.30，26.66，27.75，28.46，28.97，29.48，30.19，31.22。

CN 104496829A公开了晶型A和晶型B稳定性，晶型A和晶型B的稳定性均较差，如晶型A在100℃烘箱内一周，通过XRD显示其变为晶型B，如晶型B在光照下15天，通过XRD显示其变为晶型A，晶型A和晶型B的这种不稳定性给制剂的加工，储存，运输提出了更为苛刻的要求，最终使产品的制造成本及使用成本居高不下。

晶型A、晶型B两晶型的溶解性无差别，均为在水中几乎不溶。

[0008] CN104496829A公开了一种盐酸达泊西汀的新晶型及其制备方法与应用，其发现了盐酸达泊西汀晶型C，晶型C的XRPD图谱的2θ依次为：14.21±0.2，14.94±0.2，16.48±0.2，18.70±0.2，20.51±0.2，22.55±0.2，23.61±0.2，25.11±0.2，28.85±0.2，29.35±0.2。

晶型C的的稳定性好，不易转化为晶形A、B，但溶解性差，不溶于水。

[0009] CN103130661B公开了一种盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法，其发现了盐酸达泊西汀无定形物，无定形物溶解性好，略溶于水，但无定形物稳定性差，室温放置一个月后晶型A。

[0010] 晶型的差异直接影响到盐酸达泊西汀片的体外溶度。

CN103735525B采用微粉化技术和在制剂中加入大量表面活性剂来避免晶型的差异对制剂溶出度的影响，通过将盐酸达泊西汀粒径控制在0.5～20um和加入十二烷基硫酸钠，成功消除了晶型的差异对制剂溶出度的影响，但采用CN103735525B方法制成的盐酸达泊西汀片在长期试验(25℃，40RH％)12个月时已经出现溶出度下降至限度的现象。

同时大量表面活性剂十二烷基硫酸钠的加入增加口服盐酸达泊西汀片时的胃肠反应，大剂量的泊洛沙姆易引起胃肠道粘膜水油环境的反转，从而引起呕心呕吐。

[0011] 因此研制开发一种能够规避晶型差异对制剂的影响，体外溶出好、安全稳定的盐酸达泊西汀片迫在眉捷。

发明内容：
[0012] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，解决晶型差异对制剂的影响，提供了一种体外溶出好、安全稳定的盐酸达泊西汀片及其制备方法。

[0013] 与现有技术相比，本发明涉及的采用固体分散的盐酸达泊西汀片具有如下优点和显著进步：(1)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；(3)盐酸达泊西汀与糊精以固体溶液的方式存在，体外溶出度高，达到崩解即溶出完全；(4)制剂释放受环境影响小，体外溶出曲线平稳，批间差异小；(5)长期放置后体外溶出度不下降。

[0014] 本发明的目的是以下方案实现的：
[0015] 盐酸达泊西汀片由盐酸达泊西汀固体分散体颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸达泊西汀固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将盐酸达泊西汀与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒。

盐酸达泊西汀与糊精的重量比为1∶2-15。

盐酸达泊西汀与糊精的重量比进一步优选为1∶8-10。

所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。

[0016] 所述的辅料包含填充剂和润滑剂，填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。

填充剂进一步优选甘露醇。

所述的润滑剂为硬脂酸
镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

[0017] 所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将将盐酸达泊西汀与有机溶剂形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与辅料直接压片而成。

所述的盐酸达泊西汀片的制备方法所制备的盐酸达泊西汀片。

附图说明
[0018] 图1为实施例6、实施例7、实施例8、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17 0天体外溶出曲线考察图(溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液)。

[0019] 图2为实施例6、实施例7、实施例8、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17 长期6月体外溶出曲线考察图(溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液)。

具体实施方式
[0020] 本发明得到的盐酸达泊西汀片具有方法简单、稳定性好，溶出度高，疗效显著的特点。

以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

[0021] 实施例1：
[0022] 处方：
[0023]
[0024]
[0025] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0026] 实施例2：
[0027] 处方：
[0028] 处方：
[0029]
[0030] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0031] 实施例3：
[0032] 处方：
[0033]
[0034] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0035] 实施例4：
[0036] 处方：
[0037]
[0038] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0039] 实施例5：
[0040] 处方：
[0041]
[0042] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0043] 实施例6：
[0044] 处方：
[0045]
[0046]
[0047] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0048] 实施例7：
[0049] 处方：
[0050]
[0051] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0052] 实施例8：
[0053] 处方：
[0054]
[0055] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0056] 实施例9：
[0057] 处方：
[0058]
[0059] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁直接压片而成。

[0060] 实施例10：
[0061] 处方：
[0062]
[0063] 制法：将盐酸达泊西汀与乙酸混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与淀粉、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成
[0064] 实施例11：
[0065] 处方：
[0066]
[0068] 制法：将盐酸达泊西汀与乙酸乙酯、丙酮混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与微晶纤维素、甘露醇、滑石粉、硬脂酸富马酸钠混合后直接压片而成
[0069] 实施例12：
[0070] 处方：
[0071]
[0072] 制法：将盐酸达泊西汀与乙醇、丙酮混合形成澄清溶液，然后加入到糊精中制粒，干燥，与预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠混合后直接压片而成。

[0073] 实施例13：
[0074] 处方：
[0075]
[0076] 制法：将盐酸达泊西汀、糊精、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0077] 实施例14：
[0078] 处方：
[0079]
[0081] 实施例15：
[0082] 处方：
[0083]
[0084] 制法：将盐酸达泊西汀、糊精、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0085] 实施例16：
[0086] 处方：
[0087]
[0088] 制法：将盐酸达泊西汀、糊精、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁混合后直接压片而成。

[0089] 实施例17：按CN103735525B中公开的实施例3进行实施。

[0090] 实施例18：对采用实施例6、实施例7、实施例8、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17方法制成的盐酸达泊西汀片进行0天和长期试验6月体外溶出曲线考察。

[0091] 体外溶出溶出度测定条件如下：
[0092] 溶出试验条件：
[0093] 溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(称取一水合柠檬酸2.88g和十二水合磷酸氢二钠4.7g，加水1000ml使溶解)
[0094] 介质体积：900ml
[0095] 转速：50rpm
[0096] 色谱条件与系统适用性试验：
[0097] 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(粒径5μm)
[0098] 柱温：30℃
[0099] 流动相：0.02mol/L磷酸氢二铵缓冲液(用磷酸调pH值至5.0)-乙腈(40∶60)
[0100] 流速：1.0ml/min
[0101] 检测波长：230nm
[0102] 进样量：10μl
[0103] 理论板数：按达泊西汀峰计不低于5000
[0104] 溶液制备：
[0105] 对照品溶液：称取盐酸达泊西汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含44μg的溶液；
[0106] 供试品溶液：取溶出试验所得溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。

[0107] 测定方法：
[0108] 取本品6片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)与高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)，精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

按照每点溶出量绘制溶出曲线表。

测定结果见表1、表2；图1、图2。

结果表明采用本发明所实施的盐酸达泊西汀片可以解决WO2008035358、WO2013075669、CN104496829A、CN103130661B 中所公布的晶型对盐酸达泊西汀片影响；采用本发明所实施的盐酸达泊西汀片要好于按CN103735525B中公开的实施例3进行实施盐酸达泊西汀片。

[0109] 表1 0天体外溶出曲线考察表(溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液) [0110]
5min15min20min30min45min
实施例690％95％96％97％97％
实施例789％96％96％97％97％
实施例891％96％96％96％98％
实施例1321％47％56％75％81％
实施例1426％51％64％78％83％
实施例1513％17％21％26％29％
实施例1685％94％96％96％97％
实施例1743％67％81％92％96％
[0111] 表2 长期6月体外溶出曲线考察表(溶出介质：pH3.8柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液)
[0112]
5min15min20min30min45min
实施例689％94％97％96％98％
实施例791％95％98598％98％实施例890％94％97598％98％实施例1323％51％61％75％82％实施例1417％45％60％73％79％实施例1514％18％24％25％31％实施例1636％59％64％77％79％实施例1721％43％57％72％85％
图1
图2。