贝伐珠单抗作用机理

在应用VEGF抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化
基线
应用VEGF 抑制剂（1天）
PECAM-1
应用VEGF抑制剂（2天）
500 µm
应用VEGF抑制剂（7天）
存活的肿瘤血管正常化：血管退化后留下空的 基底膜骨架
对照
应用VEGF 抑制剂（7天）

内皮细胞(PECAM-1） 基底膜
100 µm
抗VEGF抗体贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌 的生存获益
15.6 20.3
生存获益达4.7个月 （P＜0.001）
总生存率（%）
IFL + 贝伐珠单抗 N = 402
IFL + 安慰剂 N = 411
治疗时间（月）
IFL: 伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸
Hurwitz et al. NEJM 350: 2335-42, 2004
血管网
100 µm
应用血管生成抑制剂 （1 周）
在肿瘤模型（小鼠 LLC）中，正常化血 管周围的肿瘤细胞的 增殖增加
低氧（哌莫硝唑） 血管 （CD31） 肿瘤细胞增殖 (phosphohistone-H3)
对照（21天） 血管生成抑制剂（21天）
在应用血管生成抑制剂后药物输送出现增加 （小鼠LLC中的Hoechst 33342染色 ）
血管生成抑制剂的作用 Concept 第三版: 2003-迄今
•对血管有何作用?
抑制新生血管生长 破坏部分现存血管 使存活血管正常化
•对肿瘤细胞有何作用?
抑制肿瘤生长 通过剥夺肿瘤养供，杀灭肿瘤细胞 ↑增加药物输送? ↓抑制肿瘤生长?
VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制
1. 因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤 血管
2. VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用 3. VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”
所致，且易于处理
VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制
1. 因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤 血管
2. VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用 3. VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”
所致，且易于处理
血管生成抑制剂为何优先作用于肿瘤血管，而非正常血1 管µm？ 因为能适应于异常的肿瘤环境的肿瘤血管通常存在异常
变色龙
肿瘤血管的内皮细胞存在如 下异常：
• 基因异常组合 - VEGF受体增加
• 通透性增高，渗漏 • 芽生 • VEGF 依赖性
肿瘤血管存在多重异常
微动脉 毛细血管
微静脉
内皮细胞
正常胰岛毛细血管的周细胞
Lewis 肺癌中的异常周细胞
内皮细胞 (CD31) 周细胞 (aSMA)
5 µm
肿瘤血管 内皮细胞
肿瘤血管 周细胞 红细胞外溢
在未经治疗的RIP-Tag2小鼠肿瘤中，存在异常的周细胞
VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制
1. 因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤 血管
所致，且易于处理
VEGF 抑制剂的副作用
• 高血压 • 蛋白尿 • 延缓伤口愈合 • 胃肠穿孔 • 动脉血栓栓塞事件 • 出血 • 内分泌功能失调 • 心功能受损
对凝血级联活化的影响 组织因子释放 vWF释放
对血管生成的作用 EC增殖 迁移 管道形成 通透性增高
对血管稳态的影响 EC存活 血管完整性
肿瘤 血管
正常微血管系统
肿瘤血管系统
正常血管
肿瘤血管
血管管腔内皮表面
内皮较薄
5 µm 芽生 (丝状伪足)
RIP-Tag2小鼠的肿瘤血管存在多重异常
内皮细胞窗口
1 µm
芽生 (丝状伪足)
RIP-Tag2小鼠的肿瘤血管内皮变薄，出现芽生
1 µm
内皮缺陷导致肿瘤血管出现渗漏，通透性增高
正常的 周细胞
血管生成抑制剂的作用 Concept 第一版: 1971-1992
• 对血管有何作用? 抑制新生血管生长
• 对肿瘤细胞有何作用? 抑制肿瘤生长
血管生成抑制剂的作用 Concept 第二版: 1993-2002
•对血管有何作用? 抑制新生血管生长 破坏部分现存血管
•对肿瘤细胞有何作用? 抑制肿瘤生长 通过剥夺肿瘤养供，杀灭肿瘤细胞
转移性 乳腺癌
转移性 肾细胞癌
复发性 恶性胶质瘤*
一线治疗 卵巢癌‡
*Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma in 29 countries including US, not licensed in EU ‡Bevacizumab not licensed for use in ovarian cancer
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂 在癌症治疗中的作用机制
Donald M. McDonald 旧金山加利福尼亚大学
贝伐珠单抗（安维汀®）
贝伐珠单抗，抗VEGF单抗 – 抗VEGF重组人源化单克隆抗体 – 序列结构中的93%来源于人类，7%来源于鼠 – 可识别和中和所有的VEGF亚型， Kd = 8 x 10-10 M – 终末半衰期为17-21天
2. VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用 3. VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”
所致，且易于处理
VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用
VEGF对肿瘤血管的作用 1. VEGF驱动肿瘤血管生成的芽生 2. VEGF是肿瘤血管的存活因子 3.过量的VEGF驱动血管的异常表型形成
VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用 1.阻断VEGF驱动的血管生成芽生 2.破坏现存的依赖VEGF的血管 3.使存活的不依赖VEGF的血管正常化 - 使存活血管更接近于正常血管 - ↓血管通透性下降，↑ 血流增加，↑ 药物输送增加 - ↑组织氧分压上升，↑ 放射敏感性增高
在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局
开始VEGF 抑制作用
未经治疗的肿瘤 存在高水平的VEGF
结局#1: 肿瘤血管退化
血流受损
结局 #2: 存活血管 正常化
血流改善
血管生成抑制剂对肿瘤的作用 : 促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧
血管（CD31）
低氧 （哌莫硝唑） RIP-Tag2小鼠肿瘤
血管 （CD31） 药物输送 （Hoechst 33342, iv）
血管
100m 应用血管生成抑制剂（2 周）
VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制
1. 因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤 血管
2. VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用 3. VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”
肿瘤血管：肿V瘤E血G管F抑：制未剂经治治疗疗7天后
内皮细胞 周细胞 基底膜
对肾功能的影响 蛋白滤过 足细胞存活
对免疫调节的影响
抑制树突状细胞功 能
对血压的影响 压力感受器反应 血管舒张 (NO和PGI2释放)
VEGF
对骨髓功能的影响 造血和/或骨髓形成
对甲状腺功能的影响 刺激甲状腺细胞
VEGF的各种生物学作用 EC=内皮细胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列环素；
VEGF=血管内皮生长因子；vWF,血管假性血友病因子
VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制
1. 因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤 血管
2. VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用 3. VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”
所致，且易于处理
贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应： 可改善临床预后
转移性 结直肠癌
转移性 非小细胞肺癌