50个肿瘤核心基因
肿瘤分子细胞生物学
肿瘤分子细胞生物学肿瘤分子细胞生物学起源与演进、细胞分化与肿瘤、肿瘤生长的细胞生物学、肿瘤的侵袭与转移、血管生成与肿瘤、肿瘤的超微结构、肿瘤标记物、端粒和端粒酶与肿瘤、细胞凋亡与肿瘤、化学致癌因素及其致癌机制、物理性致癌因素及其致癌机制、病毒致癌因素及其致癌机制、免疫与肿瘤、激素与肿瘤、遗传与肿瘤、微卫星DNA与肿瘤、肿瘤基因及其调控机制、细胞周期与肿瘤、细胞信号转导与肿瘤和转基因动物技术一、肿瘤细胞的物质代谢肿瘤细胞的最基本的生物学特征就是恶性增殖、分化不良、浸润和转移等。
这些恶性行为与肿瘤的特殊生化代谢过程密切相关。
细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶谱及其功能的改变，酶是物质代谢的催化剂，当酶功能和活性发生重大变化时，必然引起物质代谢的改变。
（一）糖代谢的改变肿瘤细胞糖代谢的改变主要表现为酵解明显增强。
正常肝组织在有氧条件下由氧化供能约占99%，而酵解供能仅占1%，但肝癌组织中糖酵解供能可高达50%。
（二）核酸代谢的改变肿瘤组织中RNA及DNA合成速率皆比正常组织高，而分解速率则下降。
（三）蛋白质代谢的改变肿瘤相关的标志酶或蛋白，如胚胎性蛋白质合成速率增快。
相反，与细胞分化相关的酶或蛋白合成则会减少或几乎消失。
总之，与肿瘤细胞恶性增殖相关的生物化学代谢特点是：合成细胞结构成分的代谢途径明显增加；细胞成分及合成原料的分解代谢途径明显降低，酵解增加。
二、肿瘤细胞酶学的改变肿瘤组织中某些酶活性增高，可能与生长旺盛有关；有些酶活性降低，可能与分化不良有关。
例如肝癌病人在血中γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的同功异构酶均可升高；骨肉瘤的碱性磷酸酶活性增强而酸性磷酸酶活性弱；前列腺癌的酸性磷酸酶可升高；肺鳞状细胞癌的脂酶活性随分化程度降低而减弱。
由于癌细胞的新陈代谢与化学组成都和正常细胞不同，可以出现新的抗原物质。
有些恶性肿瘤组织细胞的抗原组成与胎儿时期相似，如原发性肝癌病人血清中出现的甲种胎儿球蛋白(AFP)，AFP的特异性免疫检查测定方法是肝癌最有诊断价值的指标。
肿瘤形成的基本理论
⒉人们的研究方向发生了偏差？
一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一直沿袭 以前的方式，使得研究的结果变得越来越复杂。由于坚信肿瘤 的发生起源于细胞特定基因的改变，那么肿瘤发生的机制最终 必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基 因的干预才能实现，在过去数十年里大多数肿瘤研究都致力于 寻找癌基因的突变或表达异常。但是，鉴于肿瘤基因组结构的 高度不稳定性，并且总处于时间、空间和个体依赖性的变化之 中，若从成千上万突变基因中找出真正有意义者，并非易事。 使得每一个新发现带来的惊喜之余常伴随有矛盾和困惑。
为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没 事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。 所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤 研究的热点。肿瘤遗传易感性可由Knudson提出的“二次打击学说” 诠释，“形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易 感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境 和生活方式原因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时 得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。"
细胞癌变需要多个肿瘤相 关基因的协同作用，经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及 不同的肿瘤相关基因的激活和 失活。这些基因的激活与失活 在时间上有先后顺序，在空间 位置上也有一定的配合，所以 肿瘤细胞表型的最终形成是这 些被激活与失活的相关基因共 同作用的结果。
第二节 肿瘤的遗传易感性
现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专 家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了70%。
突变就会转化为肿瘤细胞。 成肿瘤 。
不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直 接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在 大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或 倾向性。
生物信息学方法筛选胰腺癌进展相关的核心基因
Vol.41No.5May 2021上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE)生物信息学方法筛选胰腺癌进展相关的核心基因杨鹿笛1，王高明1，胡仁豪2，蒋小华2，崔然21.上海交通大学医学院附属瑞金临床医学院，上海200025；2.同济大学附属东方医院普外科，上海200120［摘要］目的·筛选胰腺癌进展相关的核心基因和关键通路。
方法·通过GEO （Gene Expression Omnibus ）数据库检索筛选得到包含45例胰腺癌组织和45例癌旁正常组织的基因芯片数据集GSE28735。
采用GEO2R 在线分析工具提取癌组织及癌旁正常组织的基因，联合RStudio 软件筛选差异表达基因（differentially expressed genes ，DEGs ）并对其进行可视化处理。
通过基因功能注释在线工具DAVID 对差异表达显著的基因进行基因本体（gene ontology ，GO ）功能富集和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ，KEGG ）通路富集分析。
利用交互基因检索工具STRING 及Cytoscape 软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction ，PPI ）网络，结合节点度值进一步筛选核心基因。
通过基因表达谱分析数据库GEPIA 对179例胰腺癌中核心基因的表达水平与患者总生存期（overall survival ，OS ）、无病生存期（disease free survival ，DFS ）及肿瘤分期的关系进行分析。
结果·从GSE28735芯片中筛选得到131个DEGs ，其中表达上调的基因115个，表达下调的基因16个。
GO 功能富集分析显示DEGs 主要在细胞黏附、质膜、蛋白质结合方面富集。
分子生物学第二十二章癌基因、抑癌基因
癌基因和抑癌基因
1
肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱 所致的细胞无节制增殖的结果。
癌基因—细胞正增殖信号 抑癌基因（肿瘤抑制基因）—细胞负增殖信号 基因组维护基因
2
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 3
癌基因、抑癌基因与细胞生长
抑癌基因 癌基因
产物
负调控 正调控
细胞
生长因子
4
第一节
增强。 2．表达融合蛋白
慢性粒细胞性白血病:bcr-abl融合基因 9号染色体ABL → 22号染色体BCR → BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL
(TPK活性)
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（四）原癌基因获得启动子或增强子而激活
原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 例：禽白血病病毒（ALV）感染细胞后诱发
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（三）BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCRABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如： 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有
节细胞生长与分化的多肽类物质。
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作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)
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二、生长因子作用机制
与膜受体结合
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
生长因子–受体
蛋白激酶活化 复合物，活化
相关基因
启动因子
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
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15
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4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划
癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）计划简介据统计，全球每年新增癌症患者达700万人，死于癌症的病人达500万人，60％的患者确诊后只能存活5年。
目前已知的癌症有200多种，但是，无论什么癌症，在肿瘤的特殊类别（分型）或发展的不同分期方面都发现有基因组的特异变化，而正是基因组的改变（突变）导致了细胞分化、发育和生长通路的不正常，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。
美国政府发起的癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划，试图通过应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法，最后可以勾画出整个新型“预防癌症的策略”。
2005年12月13日，这一项目由美国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元。
和人类基因组计划（HGP）相似，TCGA是另一项以基因组为基础的大科学研究计划，它以人类基因组计划的成果为基础，研究癌症中基因组的变化。
与HGP专注于疾病的遗传因素（与生俱来）不同，TCGA更关心人类出生后细胞中的基因变化（后天变异）。
大部分癌症在威胁到健康之前都会产生几种体细胞突变（somatic mutations），而这些所谓的体细胞或获得性突变是不可遗传的。
TCGA 是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程，差不多能抵上100多个HGP，在3年探索初期就要绘制出比HGP更多的基因图谱。
绘制癌症基因图谱有助于把研究人员从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。
美国国家癌症研究所副所长安娜•巴克认为，这项计划“是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点”。
国立卫生院主管John E. Niederhube医学博士说道“今天我们得到一种新的观点去审视遗传改变在一生当中的蓄积与恶性肿瘤的联系。
肿瘤相关临床常见免疫组化指标
E-Ca：E钙粘附蛋白，介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引细胞之间连接的破坏，主要用于肿侵袭和转移方面的研究。
CK19：分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，胆管上皮阳性。
CK20：标记胃肠上皮移行上皮Merkel细胞，用于胃肠道腺癌。
上皮膜抗原（EMA）：低/未分化上皮高表达；常存在于间变大细胞/恶横纹肌样瘤。
P504：前列腺癌的敏感性为97，特异性为100％。
HMB45：存在于恶性黑色素瘤。
CD68：用于粒细胞白血病、各种单核细胞来源肿瘤、括恶性维组织细胞瘤诊断。
CD44：是一种分布广泛的跨膜糖蛋白分子，分CD44s和CD44v两大类。CD44s主要作为透明质酸受体，结合透明质酸后影响肿瘤的生长和转移。而C44v则主要表达于转移的肿瘤细胞。
免疫组化（IHC）是免疫学与组织化学两种技术的结合，基本原理是应用抗原与抗体的特异性结合，再用显色剂显色以达到标记细胞的某种抗原物质的定性/定位检测技术。
一、上皮源性肿瘤标记
细胞角蛋白（K）
CK7/CK18：标记腺上皮通常在腺癌中表达。
CK14：标记肌上皮，用于鉴别肿瘤基底细胞上皮和肌上皮。
CK5/6：鳞状上皮和导管上皮的基底细胞以及部分鳞状上皮生发层细胞、肌上皮细胞和间皮细胞阳性，腺上皮细胞阴性。
二、间叶源性肿瘤标记
波纹蛋白（Vimentin, Vim）：细胞中间死蛋白抗体，多数软组织肿瘤均可表达，但肌纤维较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应，作为间叶与上皮源性鉴别一线抗体。
临床上最常用的基因检测技术
临床上最常用的基因检测技术肿瘤基因检测是指应用分子生物学技术，从基因水平检测细胞和组织的肿瘤分子靶标变化，以协助病理诊断和分型、指导靶向治疗、预测治疗反应及判断预后的一种病理诊断技术，也称为肿瘤分子病理。
目前，临床上最常用的检测技术平台有：荧光PCR技术、ARMS-PCR 技术、Sanger测序技术、高通量测序技术（NGS）、FISH技术等。
◎荧光PCR技术荧光定量PCR（realtime-PCR）技术是几年基于普通PCR技术发展的一种新技术。
它借助荧光信号来检测PCR产物，通过荧光染料或荧光标记的特异探针，对PCR产物进行标记跟踪，在扩增过程中，每经过一次循环，荧光定量PCR法检测目的基因仅需检测样本是否具有扩增信号即可，且PCR反应具有核酸扩增的高效性，可检测出微小突变。
根据探针标记不同可分为TaqMan探针法和ARMS法，ARMS法的灵敏度比TaqMan探针法更高，更容易从大量野生型DNA中选择富集低浓度的DNA突变。
◎ARMS-PCR技术扩增阻碍突变系统（ARMS）是PCR技术应用的发展，也称等位基因特性PCR（AS-PCR）等，用于对已知突变基因进行检测。
该法通过设计两个5'端引物，一个与正常 DNA互补, 一个与突变 DNA互补, 对于纯合性突变，分别加入这两种引物及3'端引物进行两个平行PCR, 只有与突变DNA完全互补的引物才可延伸并得到PCR 扩増产物。
如果错配位于引物的3'端则导致PCR不能延伸。
ARMS-PCR是目前实验室常用的基因突变检测方法。
ARMS-PCR 法检测灵敏度高，可检测肿瘤细胞中突变比例为 l %甚至更低的突变基因。
◎ Sanger测序技术Sanger测序法的基本原理是在DNA聚合酶的作用下, 将dNTP/ddNTP的混合物加到特异性引物的末端, 产生长短不等的寡核苷酸链, 并带有与四种碱基对应荧光标记。
当带有荧光标记的寡核苷酸链混合物通过基因分析仪毛细管进行电泳分离时, 软件就能根据荧光颜色判断对应碱基, 而根据荧光信号出現的先后顺序, 判断对应碱基在序列中所处的位置, 以此获得特定基因特定位点及片段的 DNA序列, 从而达到鉴别诊断疾病的分子发病机制、指导临床疾病治疗的目标。
肿瘤个体化治疗基因检测.doc
第一部分项目背景一、肿瘤临床转化医学背景21世纪伊始，人类基因组研究成果斐然，在循证医学的浪潮推动下，基因组学、RNA组学和反应组学等生命科学与医学领域交融，转化，率先在肿瘤个体化靶向治疗领域进入了NCCb和ASCO CSCO各种肿瘤临床治疗规范。
在一系列转化应用中，使患者明显获益，各种基于循证医学的肿瘤多中心、大样本、随机性双盲的前瞻性研究结果，共同提示基因检测用于肿瘤转化医学靶向治疗和个体化化疗，不仅是肿瘤医药学领域里程碑式的革命，也将诊断病理学科带入了分子病理、个体化治疗的新时代。
美国Kalorama In formation 公司在2007年发表了关于分子诊断的专题市场调查报告“分子诊断：全球主要市场”（Molecular Diag nostics: Major World Market ）。
报告预计从2006年到2016年分子诊断市场的平均年增长率达到41.5%。
药物基因组学在这10年间将有184%勺平均年增长率，预计癌症相关基因的检测平均年增长率将达到68%据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。
近年来我国每年新增肿瘤患者160〜170万人，总数估计在600万人左右，肿瘤已经成为我国的第一死亡原因。
肿瘤患者对治疗有效性的提高需求迫切，2007年我国医院肿瘤用药销售额累计约为158.7亿元人民币，同比上一年增长高达61.2%，大大高于其它医疗药品的市场增长幅度。
但抗肿瘤药物广泛应用的同时，给患者带来严重的问题：治疗的有效率不高、针对性不强、副反应较多、费用昂贵等。
基于药物基因组学临床检测的肿瘤个体化治疗为上述问题解决带来曙光，美国ASCO已公布的多个临床实验已证实，通过检测肿瘤患者肿瘤组织中的基因突变靶点及基因SNP分型、mRNA基因定量表达，为临床提供靶向及个体化化疗的依据，能显著提高治疗的有效率，降低药物毒副作用。
如：2009年1月美国ASCO消化肿瘤会议总结：选择K-ras野生基因型患者应用EGFR单抗使美国2008年节约了601亿美金，并把这一晚期患者生存期提高了11.5个月。
临床常用肿瘤耐药基因、增殖抗原及受体简介
临床常用肿瘤耐药基因、增殖抗原及受体简介Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF ) 血管内皮生长因子VEGF是一种分子量为34—50KDa的蛋白，广泛分布于各种组织中血管内皮中，主要用于各种肿瘤组织中的血管生成和肿瘤细胞转移关系的研究。
VEGF的过表达在各种上皮源性恶性实体肿瘤中，包括结直肠癌、肺腺癌、头颈部癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，与肿瘤的转移性呈正相关，生存期短，预后差。
EpidermaI Growth Factor Receptor(EGFR) 上皮生长因子受体EGFR是—种分子量为170kDa的膜蛋白，由一个能结合表皮生长因子的胞外功能区、一个短的穿膜区和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内区组成。
研究证明EGFR的过表达在各种上皮源性恶性实体肿瘤中，包括结直肠癌、肺腺癌、头颈部癌等与肿瘤的转移性呈正相关，生存期短，预后差。
EGFR具有保护化疗和放疗中肿瘤细胞毒性作用，导致化疗和放疗失败。
目前的资料EGFR抑制剂Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)抗癌药物可以结合肿瘤细胞EGFR位点，抑制肿瘤细胞增殖旁路，抑制肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡。
EGFR表达于多种正常组织，特别是复层上皮和鳞状上皮的基底层：乳腺癌病人EGFR的过度表达预示其生存期短、激素疗效差；胃癌病人则表明其预后差。
MRPl(Multidrug Resistanec—Associated Protein l)多药耐药相关蛋白1 多药耐药相关蛋白除Pgp外还有非Pgp介导的MDR机制存在。
多药耐药相关蛋白1(MRPl)是MRP家族中的一个成员，基因的染色体位点是16p13．1。
它编码分子量是19kDa的MRPl蛋白。
主要表达在肝脏、结肠和胰腺组织中，用于多种肿瘤的多药耐药机制的研究。
P—glycoprotein(Pgp) P一糖蛋白Pgp是多药耐药(MDR)基因产物，作为”药泵”功能引起癌细胞产生耐药，主要用于各种恶性肿瘤(如肾细胞癌、肝癌、胃肠道癌、乳腺癌等)的研究。
妇科癌症典型突变基因阐述
一、子宫内膜癌现有基因功能概述1、PTEN：phosphatase and tensin homolog，磷酸酶与张力蛋白同源因子，Loc.10q23.31,拥有九个外显子加上一个在转录过程中切掉的5B，8号外显子的3’端是可变剪切位点。
与其相关的其他疾病：Cowden综合症、巨形脑症、自闭症、黑色素瘤、PTEN基因错构综合症、鳞状细胞癌、甲状腺癌、脑膜癌、前列腺癌。
功能：PTEN基因编码广泛的两性磷酸酶肿瘤抑制因子，这些因子可以通过它的磷脂酶活性反作用于PI3K信号通路，抑制MAPK通路。
PTEN的结构中存在磷酸酶结构，其中的C2结构的破坏可导致其抑制胶质瘤细胞生长的活性降低，C2结构的具体作用应为将酶的催化活性位点定位于细胞膜上。
PTEN的下游有一个P53直接结合元件，此元件对于P53激活PTEN是必须的，同时也发现了一个防止PTEN持续表达的P53非依赖性元件，与P53突变细胞系相比，P53野生型更能提高PTEN的表达水平，PTEN是P53介导的鼠胚胎成纤维细胞凋亡的必须因子。
PTEN是广泛的肿瘤抑制因子。
PTEN 过分的表达会使细胞死亡。
2、PIK3CA：phosphatidylinostiol-3-kinase，catalytic-α磷脂酰激醇3磷酸激酶；Loc.3q26.32与其相关的其他疾病：乳腺癌、丁香综合征、大肠癌、Cowden综合征5、胃癌、肝癌、脂溢性角化症、多小脑回、脑积水综合征、非小细胞肺癌、卵巢癌。
功能：杂交基因组学显示有大约40%的卵巢或者其他癌症带有PIK3CA基因的高表达，PIK3CA的表达量与其活性间的关系使其成为癌症候选基因，因为很多癌症的功能与其相关，在卵巢癌中PIK3CA的表达量总是显著增加，相反如果加入PI3激酶的抑制剂则可以减少细胞的增值和促进癌细胞的凋亡，因此PIK3CA是卵巢癌当中相当重要的致癌基因。
在宫颈癌中同样检测到PIK3CA的高表达，并伴随着强的具有磷酸酶活性的产物产生，高表达的PIK3CA可以促进宫颈癌细胞的增值和抗凋亡能力。
50个肿瘤核心基因
50个肿瘤核心基因∙ABL1∙全名：Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1。
ABL1基因位于第9号染色体上临床作用：当BRA基因与ABL1基因型成BRA-ABL1融合基因的时候，新的BRA-ABL1融合蛋白就会使细胞的增生脱离细胞因子的控制，细胞癌化BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性白血病的一个重要病因治疗药物：依马替尼（Imatinib mesylate）是针对BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物AKT1全名：RAC-alpha serine/threonine-protein kinase。
位于第14号染色体上。
AKT1是细胞分裂、生长的正调控元件。
AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞生长在横纹肌实体瘤中有发现AKT1过表达抑制剂：Selleck公司出品的“MK-2206 2HCl”是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂。
ALK全名：Anaplastic lymphoma kinase，位于2号染色体上功能：ALK在神经发育过程中起重要作用，是正调控元件与肿瘤的关系：EML4-ALK融合基因占非小细胞肺癌中的3~5%，EML4有一个强启动子，与ALK融合之后，EML4-ALK基因的表达水平大幅升高，ALK酶活性也大幅升高。
抑制剂，克唑替尼（crizotinib）是针对ALK的抑制剂，对ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效APC全名：Adenomatous polyposis coli，位于5号染色体长臂APC基因是一个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的β-catenin发挥作用APC的失活突变（缺失、截断、无义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有APC突变的人，在40岁左右发生结直肠癌的可能性大幅升高ATM全名：Ataxia telangiectasia mutated，位于11号染色体ATM基因是一个肿瘤抑制基因，主要在DNA双链受到损伤的时候，阻止细胞进入分裂周期而起作用ATM失活与多种白血病、淋巴瘤相关BRAFBRAF基因编码B-raf蛋白，是一个激酶，位于7号染色体上BRAF蛋白激活后导致MEK/ERK的激活，使细胞不进入凋亡程序BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化。
癌症热点基因
癌症热点基因
目前，人们普遍关注的癌症热点基因包括以下几个：
1. P53基因：P53是一种肿瘤抑制基因，它能够调控细胞周期和DNA修复，防止细胞癌变。
P53基因突变是许多肿瘤中最常见的基因突变之一。
2. BRCA1和BRCA2基因：BRCA1和BRCA2是与乳腺癌和卵巢癌有关的基因。
BRCA1和BRCA2基因突变会增加患者患乳腺癌和卵巢癌的风险。
3. KRAS基因：KRAS是一种促进细胞生长的基因。
KRAS基因突变在很多癌症中都被发现，包括结直肠癌、肺癌和胰腺癌等。
4. EGFR基因：EGFR是表皮生长因子受体的缩写，它是一种重要的细胞信号通路蛋白。
EGFR基因突变与肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤的发病有关。
5. HER2基因：HER2是一种整合蛋白，它调控细胞增殖和分化。
HER2基因突变与乳腺癌和胃癌的发生密切相关。
这些热点基因的研究有助于深入了解癌症的发生机制，为癌症的预防、诊断和治疗提供指导。
医学遗传学-遗传与肿瘤重点整理
1．掌握肿瘤发生与遗传因素相关的四大证据。
1、种族差异日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍。
80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。
而在中国，广东人发病最高。
欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。
肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化2、家族聚集癌家族—家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。
家族性癌—家族内多个成员患同一种肿瘤。
如结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。
家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍。
双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。
3、遗传性肿瘤（单基因遗传的肿瘤）P.256少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。
4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。
如克氏征者易患男性乳腺癌，21三体者白血病的发病率高于群体20倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。
肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。
2.掌握以Ph染色体为例，讲解肿瘤发生与染色体变异的关系。
95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体) 。
为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。
Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。
Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。
Ph染色体致病的分子机制：9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因），产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基因（断裂点集中区），易位后在22号染色体上形成一融合基因，产生一210kD 的融合多肽。
3．了解其他染色体变异与肿瘤。
Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)1.8q24：c-MYC2.14q32：免疫球蛋白重链基因复合体（IgH），有强大的增强子，在B细胞中活跃表达。
中国肿瘤防治核心科普知识(2024)
中国肿瘤防治核心科普知识（2024）一、预防篇1肺癌不再是绝症，是可防可治的慢性病。
肺癌是人体细胞在外界因素长期作用下，基因损伤和改变长期积累的结果，是一个多因素、多阶段、复杂渐进的过程，从正常细胞发展到癌细胞通常需要十几年到几十年的时间。
肺癌是可以预防的。
世界卫生组织提出：40%的癌症是可以预防的；40%的癌症是可以通过早期发现、早期诊断、早期治疗而治愈等；而另外20%的癌症可以通过治疗减轻痛苦、延长生命，提高患者的生活质量。
近年来，肺癌治疗取得了较大进展。
通过筛查及常规体检发现的早期肺癌患者在规范治疗后其5年生存率可以接近90%；而晚期肺癌由于靶向药物和免疫药物的发现和临床应用，生存率已经有了显著提升。
2二手烟暴露及厨房油烟是女性肺癌高发的“元凶”。
二手烟中含有大量有害物质与致癌物，不吸烟者暴露于二手烟，多种吸烟相关疾病的发病风险同样会增加。
女性的被动吸烟不容忽视。
我国成年男女性吸烟率分别约为50%和2%，不吸烟者的二手烟暴露率高达近70%。
存在二手烟暴露的不吸烟女性患肺癌的风险是无二手烟暴露者的约1.5倍。
炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要致癌原因之一。
3遗传因素不是肺癌的主要病因。
部分肺癌的发生存在家族聚集现象，具有肺癌家族史的人患肺癌的危险性明显高于无肺癌家族史的人。
肺癌是环境致癌因素和人体遗传因素共同作用的结果。
绝大多数肺癌是由环境致癌因素引起或与环境致癌因素相关，而遗传因素决定了个人对环境因素致癌的易感性。
有同样暴露的一群人，有人发生肺癌，而另一些人则不发生肿瘤，这种差异与机体的遗传背景密切相关。
4戒烟是预防肺癌的首要措施，同时避免长时间暴露在二手烟环境中。
烟草烟雾中至少含有69种致癌物，当人体暴露于这些致癌物中时，致癌物会引起体内关键基因发生永久性突变并逐渐积累，正常生长调控机制失调，最终导致恶性肿瘤的发生。
有充分证据说明，吸烟可以导致肺癌。
159.3抑癌基因医学遗传学
P53与病毒产物相互作用
• 例：P53与人乳头状瘤病毒(HPV, human papillomavirus) 蛋白结合，引起P53降解。
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细胞周期调控
• 调控点： • G1→S期（重要） • G2 → M期 • M期后期
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5. P53-“基因组卫士”
• P53抑制DNA损伤细胞分裂或 诱导DNA严重损伤细胞凋亡。
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6.P53基因功能失活机制
P53基因突变。 ❖MDM2癌基因过表达。 P53与癌蛋白相互作用。
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P53 基因突变
• 正常细胞中抑制 肿瘤发生的基因。
2
一、肿瘤抑制基因的发现
1. 细胞融合实验，1969年Harris.
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• 进一步实验证实：
肿瘤细胞 单个正常染色体
非肿瘤型细胞
正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞
• 推测： • 正常细胞存在肿瘤抑制基因？ • 肿瘤为隐性性状？杂合状态下表型被抑制。
4
2. 视网膜母细胞瘤(RB)的流行病学研究 Knudson.
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1. RB临床特征
• 眼内期：眼底灰白色肿块，无自觉症状。 • 猫眼期：当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体
时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼.
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• 眼外期：肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突 出，或突出于睑裂Байду номын сангаас外，生长成巨大肿瘤。
• 面部特征： • 前额突出，鼻根低、
宽, 鼻短呈球状, 嘴大 上唇薄，耳垂突出。
A. 遗传型 (AD)：
B. 散发型：
表现：双侧, 多灶, 发病年龄早 表现：单侧, 单灶, 发病年龄晚
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• Knudson假设：二次突变→癌症发生 • 遗传型：突变1—生殖细胞；突变2—体细胞(早) • 非遗传型：突变1和突变2 —同一体细胞(晚)
50个肿瘤核心基因（基因首字母：A-C）
50个肿瘤核⼼基因（基因⾸字母：A-C）ABL1全名：Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1。
ABL1基因位于第9号染⾊体上临床作⽤：当BRA基因与ABL1基因型成BRA-ABL1融合基因的时候，新的BRA-ABL1融合蛋⽩就会使细胞的增⽣脱离细胞因⼦的控制，细胞癌化BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性⽩⾎病的⼀个重要病因治疗药物：依马替尼（Imatinib mesylate）是针对BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物AKT1全名：RAC-alpha serine/threonine-protein kinase。
位于第14号染⾊体上。
AKT1是细胞分裂、⽣长的正调控元件。
AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞⽣长在横纹肌实体瘤中有发现AKT1过表达抑制剂：Selleck公司出品的“MK-2206 2HCl”是⼀种⾼度选择性的Akt1/2/3抑制剂。
/products/MK-2206.htmlALK全名：Anaplastic lymphoma kinase，位于2号染⾊体上功能：ALK在神经发育过程中起重要作⽤，是正调控元件与肿瘤的关系：EML4-ALK融合基因占⾮⼩细胞肺癌中的3~5%，EML4有⼀个强启动⼦，与ALK融合之后，EML4-ALK基因的表达⽔平⼤幅升⾼，ALK酶活性也⼤幅升⾼。
抑制剂，克唑替尼（crizotinib）是针对ALK的抑制剂，对ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效APC全名：Adenomatous polyposis coli，位于5号染⾊体长臂APC基因是⼀个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的β-catenin发挥作⽤APC的失活突变（缺失、截断、⽆义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有APC突变的⼈，在40岁左右发⽣结直肠癌的可能性⼤幅升⾼ATM全名：Ataxia telangiectasia mutated，位于11号染⾊体ATM基因是⼀个肿瘤抑制基因，主要在DNA双链受到损伤的时候，阻⽌细胞进⼊分裂周期⽽起作⽤ATM失活与多种⽩⾎病、淋巴瘤相关BRAFBRAF基因编码B-raf蛋⽩，是⼀个激酶，位于7号染⾊体上BRAF蛋⽩激活后导致MEK/ERK的激活，使细胞不进⼊凋亡程序BRAF蛋⽩的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化。
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50个肿瘤核心基因•ABL1•全名：Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1。
ABL1基因位于第9号染色体上临床作用：当BRA基因与ABL1基因型成BRA-ABL1融合基因的时候，新的BRA-ABL1融合蛋白就会使细胞的增生脱离细胞因子的控制，细胞癌化BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性白血病的一个重要病因治疗药物：依马替尼（Imatinib mesylate）是针对BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物AKT1全名：RAC-alpha serine/threonine-protein kinase。
位于第14号染色体上。
AKT1是细胞分裂、生长的正调控元件。
AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞生长在横纹肌实体瘤中有发现AKT1过表达抑制剂：Selleck公司出品的“MK-2206 2HCl”是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂。
ALK全名：Anaplastic lymphoma kinase，位于2号染色体上功能：ALK在神经发育过程中起重要作用，是正调控元件与肿瘤的关系：EML4-ALK融合基因占非小细胞肺癌中的3~5%，EML4有一个强启动子，与ALK融合之后，EML4-ALK基因的表达水平大幅升高，ALK酶活性也大幅升高。
抑制剂，克唑替尼（crizotinib）是针对ALK的抑制剂，对ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效APC全名：Adenomatous polyposis coli，位于5号染色体长臂APC基因是一个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的β-catenin发挥作用APC的失活突变（缺失、截断、无义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有APC突变的人，在40岁左右发生结直肠癌的可能性大幅升高ATM全名：Ataxia telangiectasia mutated，位于11号染色体ATM基因是一个肿瘤抑制基因，主要在DNA双链受到损伤的时候，阻止细胞进入分裂周期而起作用ATM失活与多种白血病、淋巴瘤相关BRAFBRAF基因编码B-raf蛋白，是一个激酶，位于7号染色体上BRAF蛋白激活后导致MEK/ERK的激活，使细胞不进入凋亡程序BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化。
但是如果BRAF发生V600E 突变，那么无需T598和S601两个位点的磷酸化，BRAF就已获得持续的活性，并刺激细胞进入分裂周期抑制剂，维罗非尼（Vemurafenib）、和索拉菲尼（Sorafenib）是获FDA批准的BRAF V600E 突变肿瘤的靶向药物CDH1全名：Cadherin-1，位于16号染色体CDH1是一种依赖于钙离子的细胞粘合蛋白，是一种抑癌基因。
CDH1与癌细胞的浸润、癌细胞转移相关当CDH1基因发生突变失活时，细胞更容易突破基底膜、侵入到周围的组织中去CDKN2A全名：cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，又名P16基因，位于9号染色体CDKN2A是一种抑癌基因，其蛋白可以抑制或延缓细胞从G1期转到S期CDKN2A的突变与缺失与多种癌症的发生相关CSF1R全名：Colony stimulating factor 1 receptor，位于5号染色体CSF1R编码一个跨膜蛋白，这个蛋白是colony stimulating factor 1（CSF1）的受体。
CSF1能够促进巨噬细胞的分裂、增殖CSF1R和慢性骨髓单核细胞性白血病、以及M4急性成髓细胞白血病相关。
CSF1R和CSF1都和乳腺癌相关EGFR全名：epidermal growth factor receptor，又名HER1。
位于7号染色体上。
功能：是重要的细胞生长的细胞膜表面受体。
EGFR是表皮细胞生长的重要调控蛋白，EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。
多种癌症都与EGFR 的过量表达有关系。
与肿瘤的关系：EGFR的mRNA表达水平高低，对EGFR靶向治疗效果，会有显著差异。
mRNA表达水平高的非小细胞肺癌患者，往往经针对EGFR的靶向治疗后有良好效果。
而mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患都，经EGFR的靶向治疗，往往没有太好的效果。
与治疗药物的关系：针对EGFR的小分子药物有吉非替尼（gefitinib、iressa）、厄洛替尼（erlotinib、tarceva）和拉帕非尼（lapatinib、tykerb）等。
针对EGFR的单抗药物有西妥昔单抗（cetuximab、erbitux）、帕尼单抗（panitumumab、vectibix）、尼妥珠单抗（nimotuzumab、泰欣生）。
经临床实践证明，上述药物都对多种肿瘤有明显的抑制作用。
基因检测：各种基因突变，有些会导致耐药、另一些会导致药物敏度。
厦门艾德、上海透景等公司都开发了一系列的突变检测试剂盒，来检测EGFR的各种可能的突变（目前是检测29种突变）。
ERBB2（也称HER2）全名：Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2,又称HER2，human epidermal growth factor receptor 2。
位于第17号染色体的长臂。
功能：ERBB2参与MAPK、PI3K/Akt、PKC、STAT等一系列的信号通路。
与肿瘤的关系：乳腺癌中30%有ERBB2的突变。
与治疗药物的关系：赫赛汀（Herceptin，曲妥珠单抗）是对针对ERBB2的靶向药物，另外帕妥珠单抗（Pertuzumab）也是针对ERBB2的药物。
基因检测：赫赛汀十分昂贵，而且有心脏毒性，所以用赫赛汀之前应做ERBB2的基因检测，ERBB2基因表达升高的、拷贝数增加的病人，赫赛汀的治疗效果会更好。
erbB4•全名：Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4，又名：HER4。
位于2号染色体上功能：和其它的erbB基因一样，erbB4也是一个膜受体蛋白，也同样是酪氨酸激酶与肿瘤的关系：erbB4与多种肿瘤相关尤其与乳腺癌相关EZH2全名：Histone-lysine N-methyltransferase，位于7号染色体上功能：把3个甲基化基团加到组蛋白3（Histone 3）的第27号赖氨酸基团上，这会导致染色体的收紧。
与肿瘤的相关性：EZH2的过量表达会导致多种原发的癌症，原因是它过量表达后，会抑制多种抑癌基因的表达。
FBXW7全名：F-box/WD repeat-containing protein 7。
位于4号染色体。
功能：FBXW7直接与细胞周期蛋白E（cyclin E）作用，并很可以导向细胞周期蛋白E参与泛素介导的降解作用。
与肿瘤的关系：在卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌发现有FBXW7的突变。
FGFR1▪全名：Fibroblast growth factor receptor 1 。
是成纤维细胞生长因子家族的一员。
功能：这是一个膜受体蛋白，也是一个酪氨酸激酶。
与肿瘤的相关性：与肺鳞癌相关。
FGFR2全名：Fibroblast growth factor receptor 2。
是成纤维细胞生长因子家族的一员。
功能：它是一个酪氨酸激酶。
与肿瘤的相关性：一个第2内含子的点突变与一种高乳腺癌风险相关。
FGFR3全名：Fibroblast growth factor receptor 3。
与肿瘤的相关性：缺少FGFR3与膀胱癌相关FLT3全名：Fms-like tyrosine kinase 3，又名:Cluster of differentiation antigen 135 (CD135).功能：它是一个三类受体酪氨酸激酶与肿瘤的相关性：FLT3的串联持拷贝数增加是急性髓性白血病中最常见的突变，而且有这种突变也意味着预后不好相关药物：有发现索拉非尼对FLT3阳性的急性髓性白血病有良好的疗效GNA11•全名：Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11。
又名：Gqα亚基。
位于第9号染色体上。
功能：GNA11是一种G蛋白其功能是激活磷酯酶C（phospholipase C），进尔参与一系列的信号通路。
GNAS全名: G-protein alpha subunit。
位于20号染色体上。
与肿瘤的相关性：与脑垂体瘤相关GNAQ全名：Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha。
位于第9号染色体上。
HNF1A全名：hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A。
位于第12号染色体。
功能：这是一个转录因子，与几种肝脏特异的基因表达调控有关。
HRAS▪全名：GTPase HRas,又名：transforming protein p21。
位于第11号染色体。
功能：这是一个小的G蛋白，也是small GTPases的一员。
一旦结合到GTP上，HRaf就会激活c-Raf之类的Raf kinase，并进一步激活MAPK/ERK通路。
与肿瘤的相关性：HRAS与膀胱癌有密切的关系HRAS若发生G12V、G12S突变，则其活性就永久激活HRAS的突变与甲状腺癌、肾癌也有关系IDH1全名：Isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+，异柠檬酸脱氢酶)。
该基因位于2号染色体上。
功能：异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸转变成戊邻酮二酸与肿瘤的相关性：IDH1的突变会导致干骺端软骨瘤病，并且IDH1与胶质母细胞瘤相关.JAK2•全名：Janus kinase 2。
该基因位于9号染色体。
功能：这是一种不依赖于受体的酪氨酸激酶。
与肿瘤的关系：在白血病人中发现在TEL-JAK2融合基因。
JAK3▪全名：Janus kinase 3。
该基因位于第19号染色体功能：JAK3是一个酪氨酸激酶，主要在造血细胞中表达，如NK细胞、T细胞和B细胞，这一点与同基因家族的JAK1、JAK2在各种细胞中的广泛表达不一样。
JAK3主要在免疫细胞中表达，主要是在被白介素激活后发挥其酪氨酸激酶的功能而起作用。
与肿瘤的关系：JAK1、JAK2、JAK3的活化突变，都已被确认是血液性的癌症的病因。
药物：有一种编号为CP-690550（Tofacitinib，星熠艾克）的JAK3抑制剂，已经在临床验证中显示出很明确的疗效。
IDH1全名：Isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+)，异柠檬酸脱氢酶1。
位于第2号染色体上。