林萍-基于“精准医疗”搭建精神科特色医学实验室检测平台

“健康中国”成为国家战略
我国健康服务产业发展增长潜力巨大。国务院总理李克强2013年8月 28日主持召开国务院常务会议，提出把健康产业作为国家支柱型战 略产业，要求进一步加大改革力度，充分调动社会力量，加快发展内 容丰富、层次多样的健康服务业
到2020年，我国健康服务业的总规模可望超过8万亿元 根据国家发展改革委《关于实施新兴产业重大工程报的通知》（发改
讨新药的给药方案 ； 节省患者治疗时间； 降低治疗费用； 避免法律纠纷； “精准医学”个体化治疗的基础。
我停止服药是因为比起药物不良反应，我宁愿忍受原来的疾病！
TDM的临床指征
某些药物的有效治疗窗范围狭窄； 治疗药物同一剂量在不同个体中出现较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；肝肾功能不全，影响了经肝肾代谢药
物的有效治疗浓度； 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐
药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高）。
TDM平台：色谱
色谱法是一种分离方法，它利用物质在两相中分配系数的微小差异，当两相（流动相和固 定相）作相对移动时，使被测物质在两相之间进行反复多次分配，这样原来微小的分配差 异产生了很大的效果，使各组分分离，以达到分离、分析及测定一些物理化学常数的目的。
• 生物标记的发现 • 基础生物学；基因组差异；蛋白组学
• 生物标记研究分析
. • 样本sop；分析；方法学
• 功能验证分析 • 质量控制；特异性；精确性；敏感性；稳定性
• 临床应用确证 • 临床价值；分层；临床试验
• 临床应用和上市 • 试剂；试剂盒；仪器设备；医保
需要回顾性和前瞻性临床试验 1、确证基因和突变对药物代谢和 效应的作用 2、确证药物疗效，特别是长远的 终点影响
基于“精准医学”搭建精神科 特色医学实验室平台
上海市精神卫生中心
Shanghai Mental Health Center
林萍
目录
1、医学新时代 —— 精准医学 2、新形式下的精神科实验室战略发展要求 3、精神科特色实验室平台搭建 4、未来展望
目录
1、医学新时代 —— 精准医学 2、新形式下的精神科实验室战略发展要求 3、精神科特色实验室平台搭建 4、未来展望
色谱自动维护技术,无需清洗色谱柱; 工作曲线可以稳定高达1年以上，并且具备“开机后
20min测定，测定完成后不清洗任何器具”的自动化能力。
强大测定能力
全面的测定能力，装机后即可开展工作 FLC色谱系统灵敏度比常规液相高至少50倍，同时分离能力远强于一维色谱系统，因此可以轻 易测定众多药物血药浓度，并且样品无需复杂处理 精神科：氯氮平、奥氮平、利培酮、帕里哌酮、奎硫平、氯丙嗪、氟西汀、去甲氟西汀、
2015年1月30日，奥巴马宣布精准医学（Precise Medicine）计划
1、建立样本库；2、寻找癌症相关基因； 3、制定监管政策；4、保护隐私和信息安全研究
中国政府
科技部：2030年前投入600亿元（200亿元+400亿元） 卫计委员和科技部：发展精准医学计划有望列入“十三五”科技发展规划 发改委：3年基因检测30个产业包
达；
通过建立多元 线性回归确定 标志物，实现 对病程的全覆 盖和临床验证
研究精神障碍 患者肠道微生 态环境的变化， 进一步揭示” 脑—肠轴”的 调控作用，探 究肠道微生物 组群结构与功 能的改变与精 神障碍的内在 联系，这是当 前热门的话题
转化就要有技术， 实施必须有载体； 基于金纳米颗粒
对标志物的 表面增强拉曼光 谱检测研究，实 现高灵敏度的检
个体化治疗：精准的用药剂量和安全有效性预估
药物代谢动力学 氯吡格雷（前药）：CYP2C19基因多态性 华法林：CYP2C9基因多态性 硝酸甘油：ALDH2基因多态性
药物效应动力学 血小板膜糖蛋白（GP）IIα/IIIβ和膜蛋白P2Y12受体基因
多态性：氯吡格雷 Vitk环氧化还原酶基因多态性：华法林
精神科特色实验室重点建设方向
1
治疗药物浓度监 测平台（TDM）
2
治疗药物相关代 谢基因检测平台
3
生物标志物研发 平台
4
肠道微生态研 究平台
5
精神障碍各类疾 病相关诊断标志
物的转化平台
6 大数据整合平台
精神障碍患者 长期服用药物， 药物蓄积，毒 副作用明显， 存在个体差异； TDM指导药物 剂量调整，保
沈立松,马妍慧. 质谱技术在检验医学中的应用现状和前景[J]. 诊断学理论与实践,2012,05:536-538.
液相色谱-质谱联用仪
乙琥胺 去氧苯巴比妥
拉莫三嗪 苯巴比妥 丙戊酸 环氧卡马西平 苯妥英 卡马西平
液相色谱-质谱(LC-MS)联用应用例举
使用LC-MS/MS对多种抗癫痫药进行治疗药物监测
7%速度在增长 • 乙型肝炎病毒携带者：8000万 • 结核病：活动性结核500多万，世界第二 • 突发性、感染性、传染性疾病：SARS、禽流感 我国慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡数的85%，慢病 疾病负担已经占总疾病负担70%，高于世界平均水平
人口老龄化 食品安全
环境污染 不健康生活方式
精准医学的概念横空出世
• “精准医学”
2015
精准医学贯穿疾病干预整个过程
个体化医学，以遗传为基础，以分子检测为必需
预测疾病 预防疾病 早期诊断 治疗疾病
精准预测
精准预防
精准诊断
精准治疗
搭建“精准检测”医学实验室是实现“精准医学”的前提
精准医学开启了医学新时代
精准医学的发展开启了个性化医疗时代，极大的推动个性化 诊疗的快速发展，必将改变很多疾病现有的诊断和分类方法
N Engl J Med, 2009. 360(4): p. 363-75.
新形式下的精神科实验室战略发展要求
产、学、研共建
研发与 转化
蛋白组检测平台
研发与 转化
感染（炎症因子） CD 白介素、TNF 免疫调控 。。。。
基因组检测平台
整合与 转化
疾病基因组（内在） 微生物基因组（外环境） 药物基因组（治疗） 。。。。
“个体化医学” 、“转化医学” 、“精准医学” 三者既相互独立又相互关联。转化医学是医疗服务基础； 精准医学是医疗服务标准；个体化医学是医疗服务目标；
精准医学作为个体化医学的基本要素，遗传咨询驱动新医学的进程，而新医学才是解决人类健康的钥匙， 新医学是带有革命性的一场医学理念的变换。
转化医学是医疗服务基础
氨己烯酸 普瑞巴林 加巴喷丁 左乙拉西坦 乙琥胺 唑尼沙胺 扑痫酮 非氨酯
拉莫三嗪 苯巴比妥 去甲基甲琥胺 丙戊酸/丙戊酸钠 托吡酯 10-羟基卡马西平 环氧卡马西平 苯妥英
卡马西平 氯硝西洋 去甲基氯巴占 氯巴占 噻加宾 去甲基地西泮 地西泮
障用药安全
以药物基因组 学为基础，通 过运用相关基
因检测技术 （基因芯片、 qPCR），检测 调控相关药物 吸收、转运、 代谢、作用靶 点等基因；预 测针对同一疾 病不同种类药 物疗效，指导 联合用药、分
程用药
基于UPLC-MS 方法筛选血液、 体液特异性小
分子物质；
同时运用 miRNA芯片及 qPCR技术筛选 基因的差异表
度洛西汀、阿米替林、去甲阿米替林、阿立哌唑、齐拉西酮、舍曲林、帕罗西汀、文拉 法辛、去甲文拉法辛、米氮平、西酞普兰、氯丙米嗪、三弗拉嗪等 睡眠障碍：舒乐安定、地西泮、硝基安定、氯硝安定、阿普唑仑等 抗癫痫：丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪等 其他：万古霉素、伏立康唑、多西他赛、紫杉醇等
高技[2015]1303号）的要求，2015年颁布的新型健康技术惠民工程 将重点支持“基因检测技术应用示范中心”建设
我国重大疾病防治的迫切性和社会需求
我国重大疾病的现状： • 恶性肿瘤：年新发病为310万，年死亡人数为220万 • 心脑血管疾病：年死亡300多万，我国有高血压患者2.6亿 • 糖尿病：目前患者超过1亿 • 慢性肾病：1-1.2亿 • 风湿病：＞8000万（红斑狼疮＞100万） • 阿尔兹海默症：600-700万，65岁以上老年人口每年以5-
测； 微流控检测技术 实现多指标联合 诊断，提高特异
性
通过医联网、移 动医疗平台、二 级精神专科医院 资源等，共享各 平台数据；对疾 病进行全面综合 分析，采取最佳 治疗方案，同时
促进科学研究
1、治疗药物浓度监测平台（TDM）
诊断和处理药物过量中毒 ； 进行临床药代动力学和药效学的研究，探
先进的二维色谱检测系统
FLC2701全自动二维液相色谱仪 岛津公司 德米特公司
具有12项决定色谱学进程的关键专利技术， 创新的二维 分离理论取代常规液相贫乏的一维分离系统
自动样品处理技术：样品处理、浓缩、纠偏ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ传递自动 完成，无需液液萃取或者固相萃取；
高通量分析技术：色谱峰几乎无干扰；利培酮、奥氮平、 氯氮平、奎硫平等药物自动切换分析程序；可以无人值 守运行;
质谱技术的主要应用领域
新生儿疾病筛查：苯丙酮尿症、酪氨酸血症、同型胱氨酸尿症； 具有临床意义的内源性、外源性化合物的监测：1,25(OH)2-D3； 治疗药物监测：血药浓度与疗效关系密切 有明确的有效浓度范围 治疗窗较窄体内代谢
个体差异大 药物中毒症状与疾病症状难以鉴别用于长期治疗和抢救的药物等情况下 临 床需测定体液中药物的浓度 指导临床个体化治疗 让患者利益最大化而风险最小化； 微生物鉴定； 生物标志物研究；
精准个性化诊疗发展将使得我们能够针对每一个病人的个体 特征，制定和实施医疗决策，实现“最合适的病人、最恰当 的时间、最精准的治疗”
精准医学的发展，将大幅度提高我国临床诊疗的技术水平， 惠及民众，推动医疗改革，降低医疗负担，催生新兴生物医 药产业，产生巨大社会经济效益，推动健康中国的建设。
1、医学新时代 —— 精准医学 2、新形式下的精神科实验室战略发展要求 3、精神科特色实验室平台搭建 4、未来展望
精准医学发展的战略需求和重点任务
转化医学打破基础医学与药物研发、临床医学之间固有的屏障，在其间建立起直接关联，从实验室到病床， 把基础研究获得的知识、成果快速转化为临床上的治疗新方法，从而攻克疾病，促进人类健康；
个体化医学的必须手段是基因检测，其应用领域包括：药物基因组学检测、疾病预测、产前基因检测、新 生儿基因检测，药物基因组学促进新药研发，如赫赛汀3期临床试验选取470名HER2阳性个体，6个月即或 FDA批准上市；
TDM平台：质谱
质谱( mass spectrometry， MS) 技术是一种重要的检测分析技术， 通过将待测 样本转换成高速运动的离子， 根据不同的离子拥有不同的质荷比(m/z)进行分离 和检测目标离子或片段， 然后依据保留时间和其丰度值进行定性和定量
沈立松,马妍慧. 质谱技术在检验医学中的应用现状和前景[J]. 诊断学理论与实践,2012,05:536-538.
物
研
究
现 状
方向三
基因组学 蛋白组学 代谢组学
①APP ②Presenilin ③miRNA
①脑脊液中的Aβ1-42、t a u以及p - ta u ②黑素转铁球蛋白 ③血小板APP 异构体比值
④炎性因子 ⑤AD7c-NTP蛋白
①同型半胱氨酸 ②胆固醇 ③血浆24S 羟基胆固醇
1、医学新时代 —— 精准医学 2、新形式下的精神科实验室战略发展要求 3、精神科特色实验室平台搭建 4、未来展望
精准医学的历史沿革
1000多年前中国传统医学提出“辩证施治”、“同病异治、异病同治”
• 提出“个体化医疗”
1970s
• 人类基因组计划 2002 • 疾病基因组计划
• Toward Precision medicine
2011
因此精准医学是医学自身发 展的客观必然，是公众对健康 需求的推动，从发展规律上与 奥巴马的美国战略无关
代谢组检测平台
内分泌 神经递质、细胞因子 低分子代谢物 药物浓度监测 。。。。
大数据整合
电子病例 测序数据 统计学分析
研发与 转化
治疗药物浓度监
测平台
丙戊酸、奥氮平、利培 酮、阿立哌唑、芮达、 舍曲林、氯氮平、卡马 西平、锂。。。。
监测与 研发
例如：阿尔兹海默症生物标志物
AD 方向一
诊
断
标
志 方向二