单次或多次放射外科照射下视觉通路受照耐受剂量

单次或多次放射外科照射下视觉通路受照耐受剂量
《Int J Radiat OncolBiol Phys.》杂志2018年1⽉31⽇在线发表Milano MT, Grimm J, Soltys
SG, 等联合撰写的综述《单次或多次⽴体定向放射外科治疗视觉通路受照耐受剂量Single- and
Multi-Fraction Stereotactic Radiosurgery Dose Tolerances of the Optic Pathways》。

（DOI：
10.1016/j.ijrobp.2018.01.053. ）
概要
⽂章中的数据来⾃已经发表的⽂献，⽤以分析1-5次⽴体定向放射外科后视觉神经的放射损
伤（radiation-inducedoptic neuropathy，RION）的剂量和临床预测因素。

在⽬前，对于既往⽆
放射治疗史的患者，视觉通路最⼤点剂量，⽴体定向放射外科1次治疗<10Gy，3次分割治疗
<20Gy，5次分割治疗<25Gy，发⽣RION的风险很低(<1%)。

更标准化剂量的和副反应的报告，
需要在未来通过汇总资料分析和更好的定义RION，及正常组织并发症发⽣概率normal
tissue complication probability(NTCP)。

作者(通过PubMed检索从1990年到2015年6⽉)已发表的⽂献中摘录汇总数据治疗后分析单
次⽴体定向放射外科(single-fraction SRS)治疗或⼤分割(分割2-5次)⽴体定向放射外科(fSRS)治
疗后出现视神经/视交叉放射损伤（RION）的剂量和临床预测因素。

这项研究是作为美国医学物
理师协会（the American Association of Physicist）⽴体定向体放射治疗临床协作组（Medicine Working Group on Stereotactic Body Radiotherapys）对⼤分割放射正常组织后的并发症概率(NTCP)的研究调查的⼀部分⽽进⾏的。

作者选取符合要求的研究报告中描述视神经/视交叉的受照剂量，对视觉的结果（visual endpoints）(包括：视觉敏锐度下降，视野改变，和/或失明/完全丧失视⼒)提供粗算或精算的副
反应风险。

未包括患有视神经鞘瘤、视神经胶质瘤或眼球/葡萄膜⿊⾊素瘤的患者，以排除肿瘤
直接影响视觉的结果。

也未包括研究中没有明确说明失明的原因，(例如，到底是肿瘤进展还是
RION造成)的资料。

作者对34项研究(共1578例患者)进⾏分析。

疾病组织学中包括垂体腺瘤，海绵窦脑膜瘤，
颅咽管瘤，恶性颅底肿瘤。

(76%患者)曾⾏⼿术切除，与RION发⽣风险⽆关（p=0.66）。

(6%
患者)既往接受过放射治疗，相⽐既往未接受过放疗的，出现RION的风险约⾼出10倍。

未接受
过放射治疗射的患者接受1-5次放射外科/⼤分割放射外科SRS/fSRS治疗，视觉通路受照最⾼点
剂量1次照射<12 Gy (作者建议1次照射<10Gy)，3次分割照射<20Gy，5次分割照射<25Gy，发
⽣视觉神经放射损伤RION的风险⼩于1%。

忽略多次分割照射的数据，(从⽽消除与剂量转换有
关的不确定性)，单次照射剂量为10Gy，发⽣视觉神经放射损伤RION的风险⼩于1%。

接受过放
射治疗的患者，由于缺乏细致资料，⽆法对NTCP进⾏建模分析。

作者提供⽴体定向放射外科治疗单次、多次分割照射后的视觉通路正常组织并发症发⽣概
率（NTCP）和耐受剂量。

更标准化剂量的和副反应的报告，需要在未来通过汇总资料分析和更
好的定义RION，及正常组织并发症发⽣概率（normaltissuecomplicationprobability(NTCP)）
1.临床意义
视神经和视交叉将视觉感觉信息传输到视觉⽪层。

视觉通路的放射损伤可导致视觉敏锐度
下降、视野缺损，或视⼒丧失，通常发⽣在受到放射照射后的的3年(1-3年)内。

单次放射外科治
疗(SRS)或⼤分割(2-5次)放射外科(fSRS),治疗后出现视觉神经放射性损伤(RION)很少见(在2000
年发表的研究中约1%-2%)。

取决于临床医⽣有意识地控制这些重要结构可受照的剂量。

病⼈治
疗的准确定摆位，加上⽴体定向技术的⾼剂量梯度锐减，使视觉通路的剂量暴露最⼩化。

肿瘤
压迫视神经结构可能引起视觉症状，这些病变最好应该⼿术切除和/或常规外放射治疗。

视觉通
路⼏毫⽶范围内的视神经周围病变，能够接受fSRS/SRS治疗，虽说明⽩视神经和视交叉损伤的
风险是作出决断的关键。

2.终点结果Endpoints
对视神经、视交叉、视束和枕叶⽪层的损伤，可导致视觉症状。

进⾏常规外放射治疗后，
视神经的损伤被认为是与缺⾎相关的⾎管损伤造成视神经萎缩和/或视神经元的损伤。

使⽤
SRS/fSRS治疗，神经胶质细胞的损伤和/或脱髓鞘改变在发⽣RION的过程中也起着作⽤，但导
致RION具体的影响范围尚不明确。

虽然对晶状体、视⽹膜或泪腺的放射损伤，也会发⽣视觉并
发症。

但没有⾜够的数据表明SRS/fSRS治疗后会损伤到这些结构，因为这些结构通常并不太接
近⼤多数使⽤SRS/fSRS治疗的靶区。

SRS /fSRS 治疗后的枕叶⽪层损伤可能会影响视野，虽
然这样的视觉缺失更与⼤脑组织的放射耐受性有关。

因此，这篇综述将集中讨论RION。

可以使⽤不同的端点来评估视觉障碍，包括视觉敏锐度下降、视野改变、失明/完全视⼒丧失(单侧或双侧)。

视觉敏锐度端点可以⽤视⼒下降的程度或下降到阈值以下的程度来量化。

视野测试是客观的，但很难简单地测量量化。

视神经病变也可以基于客观的眼底检查（fundoscopic 发现）。

1995年出版的肿瘤放射治疗组RTOG/欧洲癌症研究和治疗组织EORTC（The Radiation Therapy Oncology Group/ EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer）所制定的《正常组织的迟发反应/主观，客观，治疗，分析Late Effects in Normal Tissue/Subjective,Objective, Management, Analytic (RTOG/EORTC LENT SOMA) 评价分级scale》将通过眼底检查和视野缺损症状与RION有关的视神经的苍⽩程度给予客观分级，将按照这个评价分级的(⾮特指与RION有关的)症状性视⼒丧失，与⽇常活动中视野缺损的影响列⼊表1。

《不良副反应的通⽤术语标准(CTCAE) 》第3版（The Common Terminology Criteria for AdverseEvents (CTCAE) version 3）使⽤通⽤副反应评分系统，根据视⼒⽽不与视野缺损联系，对视神经的副反应 (对⽇常活动的影响)，按CTCAE第4版进⾏分级。

（表1）
本综述(详见中在线表E1-E3)中的⽂献，⼤部分都是描述视⼒下降或新出现的/加重的视野缺损为表现的RION，以及⼀些特别使⽤CTCAE为标准的研究。

研究中包括病⼈治疗前的视觉症状(如视神经受压)，不属于肿瘤进展造成的症状加重⼀般都按RION进⾏评分。

在任何已有的分析中所使⽤的副反应评分系统，可能影响报告结果的范围。

例如，Leber等使⽤了⼀个相对宽泛的RION定义，报道中位数视神经最⼤受照剂量⼤约15Gy ⾏SRS后最达23%的RION发⽣率。

报道中放射性视神经损伤表现为视敏度下降，新出现的或加重的视野缺损，或增加视觉诱发电位(VEPs)的潜伏期。

这个研究中的视觉诱发电位检测是独特的，也引发对其他研究中过多报道RION的担忧。

不过，作者描述视觉诱发电位（VEP）改变是发⽣RION 的第⼀个信号，接着，“不同程度的视野缺陷会变得越来越明显，⼤多数会伴有视⼒的下降”。

⽬前尚不清楚，没有视⼒下降或视野缺损的患者是否有视觉诱发电位的改变。

5例患者在SRS治疗后，先前存在的视⼒缺损有所改善，但SRS后视觉诱发电位VEPs;仍持续异常。

然⽽，作者未说明这些患者是否按RION记分。

不过，这个研究中视觉通路最⼤受照剂量(⾼达24Gy)，属于相对较⾼的剂量是发⽣RION⽐率⾼的原因。

3．定义中的挑战和分段体积解剖
视觉通路包括视神经(从球体后部到延伸视交叉)，视交叉和视束(从视交叉后向⽪层内延伸)，计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)不容易区分的视神经和视交叉的脑膜。

视神经包括眼内段、眶内段、视神经管内段、颅内段(从视神经孔起)，和视交叉前部。

视神经在中线汇聚成视交叉。

视交叉在蝶鞍上⽅，在鞍结节后⽅，在颈内动脉的内侧，在第三脑室的下⽅。

在临床实践中，视觉通路的勾画会导致出现差异，这样的异质性可能影响报道中的剂量耐受性。

视神经、视交叉和视束近端可以独⽴分段或⼀起勾画。

在视神经和视交叉，视交叉和视束之间的描绘勾画，在MRI图像上难以清晰地显⽰出来。

视交叉前、后的延伸程度是可变的，因此勾画视觉通路构成部分的轮廓达到⼀致充满挑战。

欧洲放射治疗及肿瘤协会咨询委员会关于肿瘤学实践(TheEuropean Society for Radiotherapy & Oncology Advisory Committee onRadiation Oncology Practice (ESTRO-ACROP))建议，“为了视束前后“肢体”的⼀致性，应延长5毫⽶包括视神经的起始部和视神经的后部”（“for consistency,”that “the anterior and posterior ‘limbs’ should extend 5 mm to include the start of the optic nervesanteriorly and optic tracts posteriorly”）。

他们还建议勾画眼球后视神经起始部，经过前颅底和前床突的部分。

两个QUANTEC（临床中正常组织效应的量化分析quantiativeanalysis of normal tissue effects in clinic）作者和ESTRO-ACROP实践指南强调，在视神经和视交叉之间不留有间隙。

最⼤点剂量
已发表的⽂献的研究主要使⽤整个视觉通路的最⼤点剂量作为⾸选的剂量度量以评估RION 风险，点剂量⼀般指(如由AAPM TG101报告所建议的<0.035 cm3) ⼩体积所受剂量。

因为RION 可以由视神经通路上任何部分的局部损伤引起，似乎按逻辑(和简单地)应使⽤最⼤点剂量(以后⽂中称为“最⼤剂量”) 来形容。

然⽽，最⼤剂量可以依赖剂量计划系统测出，更现代的剂量计划系统可以提供更详尽的剂量度量（robustmetrics）有利于未来的研究。

Mayo Clinic发表的经验中报道SRS治疗后出现RION的最⼤的患者队列研究，在研究中间有⼀些重叠的病⼈(例如，⼀些患者不⽌⼀次进⼊研究分析)。

他们最近的2项研究仅限于没有接受过放射治疗的患者。

在>300例没有接受过放射治疗的患者，进⾏SRS治疗，其中，视觉通路最⼤剂量中位数值为9.2Gy。

在两项研究中，⼀例患者受照最⼤剂量为12.8Gy后出现RION，提⽰视觉通路受照风险最⼤剂量最低阈值<12Gy。

有3个⼤型(n=217,199,137例)的最新研究中，⼤约1%-1.5%的患者出现视⼒障碍，但没有包含在这次分析中，因为它们报道未提及出现RION的患者(每个研究中n=2)视觉通路最⼤受照剂量。

QUANTEC的⽂献综述发现RION的发⽣率在SRS治疗时视觉通路受照最⼤剂量<8Gy，可以忽略不计。

⽽视觉通路受照最⼤剂量在12-15Gy范围内，RION的发⽣率上升为10%。

⼀些治疗中⼼采⽤最⼤剂量<8Gy被认为是安全的。

尽管，视觉通路受照最⼤剂量为>14-15Gy存在风险。

⽇本的⼀项研究报告5例患者视觉通路受照最⼤剂量14.2-15.2Gy，治疗后随访3年，没有RION发⽣。

这些患者视觉通路受照10Gy、12Gy、和14Gy及以上的体积(平均) 分别为25.5%，12.5%和5.7%。

在另⼀项研究中，1例患者在视觉通路略低的剂量-体积受照（doseevolumeexposure）后出现RION： 39.5%受照7.8 Gy，0.93%。

受照14.8Gy。

两项对3-5次分割的fSRS的研究(两组中有86%-87%的患者接受5次分割) 在2015年6⽉的截⽌⽇期之后发表。

⼀个报道视神经/视交叉最⼤受照剂量从2.4⾄32.0 Gy；严格遵守组织耐受剂量(未注明)，没有视觉副反应报告。

在另⼀项研究中，143例患者（最⼤受照剂量2.5-34Gy）中有10例（最⼤受照剂量4.0-32Gy）视⼒减退与视神经/视交叉受照总剂量和分割剂量⽆显著相关性。

虽然7例RION和3例因病情进展视⼒下降受照最⼤剂量没有报道。

（略）
8.推荐剂量/体积⽬标
剂量限制
(以上讨论中)可以认识到NTCP建模中的局限性，(对⼤多数病⼈来说)，在没有接受过放射治疗的病⼈中，临床上与合理的RION风险相关的视觉通路最⼤受照剂量应限制在1次照射
<10Gy，3次分割照射<20Gy，5次分割照射<25Gy。

这些剂量限制对应的是1%的NTCP风险(表3)，与来⾃AAPM TG101报告和其他报告的建议相似。

AAPMTG101报告建议的最⼤值(定义为体积≦0.035 cm3)的受照剂量1次照射<10 Gy，3次照射<17.4 Gy ，5次照射<25Gy。

对于0.2cm3阈值体积，TG101报告建议阈值剂量1次照射<8Gy ，3次照射<15.3 Gy，5次照射<23 Gy。

斯坦福⼤学最近对262名患者进⾏了研究，也发现当点剂量为1次照射<10Gy，3次分割照射<20Gy，5次分割照射<25Gy，视觉通路的副反应风险⼩于1%。

这项研究因为在作者进⾏本⽂分析时，⼿稿还没有出版，所以没有包括在本⽂的模型中。

但针对作者的风险评估可作为独⽴的确认因素。

对于以前接受过放射治疗的患者，作者的数据太局限难以对NTCP风险建模分析，因此作者⽆法给出剂量建议。

在既往接受过放射治疗后出现RION的风险很可能是受既往放射治疗剂量和分割次数的影响，也受与放射治疗之间时间间隔的影响。

这篇综述中指出，不考虑这些因素，在既往放射治疗后，所有的RION发⽣所进⾏的SRS治疗时最⼤受照剂量<9Gy，RION的风险⼤约增加了10倍。

虽然不考虑剂量-时间因素，既往接受过放射治疗的病⼈，在接受1次照射
<10Gy，3次分割照射<20Gy，5次分割照射<25Gy的放射外科治疗后，RION风险>10%是可以预见的.。

临床医⽣考虑应⽤SRS/fSRS对视神经周围肿瘤反复照射时，应恰当地征得病⼈同意接受相关增加的风险。

在进⾏视神经周围病变的治疗时，对靶区不进⾏治疗或不充分治疗的风险要与发⽣RION的风险相权衡(虽然RION风险可以忽略不计，但是在视神经受照治疗剂量后，风险不会为零。

）对于良性病变，应尽量减少NTCP风险。

在某些情况下(如肿瘤压迫或包裹视觉通路)，按常规外放射治疗可能是在尽量减少受照会潜在发⽣放射损伤的剂量下，治疗剂量达到最⼤化的最佳途径。

9.未来的研究
考虑到在1次照射中应限制视觉通路受照剂量<8-12Gy的历史性依据，放射肿瘤学者不愿意提⾼剂量超出上述⽔平，不太可能从SRS治疗中开展未来更好地理解RION风险的前瞻性研究。

需要从那些较早开展分割放射外科治疗fSRS的中⼼获取更多的长期数据资料，因为这种⽅法对接近视觉通路的肿瘤的治疗是安全可⾏的。

既往⼿术和放射治疗对RION风险的影响需要更好的归纳，尤其是关于⼿术对神经的操作，既往放射治疗的剂量，以及先前的治疗和SRS/FSRS之间时间间隔。

⼈们对剂量照射后会造成RION发病的时间间隔也所知甚少。

虽然幸运的
是，RION并不常见。

有限的发⽣并发症的数量让精确地建模分析剂量效应关系难以进⾏。

美国放射肿瘤学会AmericanSociety for Radiation Oncology和美国神经外科医师协会American Association of Neurological Surgeons进⾏SRS注册研究可以促进开展相关研究。

10.报告标准
关于RION的报告，作者建议应该记录和报告下列资料:
●既往放射治疗的细节
○视觉通路受照剂量；
○放射治疗分割次数；
○在SRS/fSRS前的放射治疗与之所间隔的时间。

●既往每次⼿术的细节
○⼿术⽅式
○在SRS/fSRS前的⼿术与之所间隔的时间
●肿瘤/靶区的细节
○肿瘤类型/组织学类型；
○肿瘤是否接触或压迫视觉通路。

●基线视觉功能
○视敏度；
○视野缺损。

●描述视觉通路
○ MRI扫描序列；
○ CT和磁共振成像扫描层厚；
○使⽤CT-MRI联合定位(⾮常重要，因为切除术后改变会影响正常的解剖结构)。

○从视交叉为原点测量视束的长度；
○ (如过存在测量)PRV边缘
○视觉通路体积
●对视觉通路的各个部分加以描述
○也就是说，是将整个视觉通路加以勾画还是将视神经、视交叉和神束分别勾画，(⽤什么标准来勾画这些部分)?作者建议⽤第三节中所述的ESTRO-ACROP共识指南中的⽅法进⾏描述。

●治疗计划参数*
○剂量计划软件(含版本)
○剂量计算算法
○剂量计算矩阵(Grid size)⼤⼩
●治疗⽅法的设置和摆位验证
○治疗过程中不确定性的系统评估
●视觉通路剂量学分析（dose metrics）和/或剂量体积直⽅图*（dose-volume histogram）
○最⼤点剂量
■“点体积”(AAPM TG101建议为0.035cm3)
○“⼩体积”(即0.2 cm3)最⼤剂量
○平均剂量
●随访时间周期和频率
●肿瘤的控制
●放射治疗后的视觉评估
○(从SRS/fSRS治疗开始时算起的)评估时间；
○视觉的主观评分(即：按癌症治疗的调查问卷（Functional Assessmentof Cancer Therapy questionnaires）进⾏功能评估；
○视敏度Visual acuity；
○视野测试。

●RION副反应等级
○ CTC-AE版本4；
○RTOG LENT SOMA；
○(从SRS/fSRS治疗时开始计算)RION起病时间。

*视觉通路受照的剂量梯度可能与RION风险相关，虽然很难⽤⼀致的⽅式加以描述。

例如，靶区剂量相对应的(伽玛⼑治疗时常⽤)50%等剂量线与(直线加速器常⽤)80%等剂量线可能导致邻近的正常组织受照不同的剂量梯度。