顺铂聚(L-谷氨酸)接枝聚(乙二醇)纳米粒体内外抗肿瘤效果研究

顺铂/聚（L-谷氨酸）接枝聚（乙二醇）纳米粒体内外抗肿瘤效
果研究
恶性肿瘤已成为目前人类健康最大的威胁之一，而肿瘤治疗的几大方案中化学治疗有着举足轻重的地位。

目前临床使用的小分子化疗药物顺铂，虽然在单独化疗和联合化疗中都有很好的疗效，但是存在非特异性作用明显、无靶向性、体内代谢半衰期短、药物利用率低、系统毒性大和易产生耐药性等问题。

因此，顺铂的治疗效果受限，治疗指数较低，这些成为其广谱应用的障碍。

自纳米技术在上世纪末兴起，大量拥有生物降解性以及生物相容性的高分子材料被开发研制出来，进而带动了基于高分子纳米技术的药物输送体系应用于抗肿瘤药物的研发，并可以有效地解决顺铂上述缺点。

另外，高分子纳米材料除了具备传统药物输送体系所具有的诸如提高药物溶解度，增加药物稳定性以及缓释等优点外，还可以大幅度地改变药物的组织分布和代谢，提高药效并降低副作用,因此对临床应用具有重大的应用价值。

最值得注意的是肿瘤病变部位的血管丰富，血管内皮细胞缝隙远大于正常组织中微血管内皮细胞间隙，肿瘤组织中淋巴回流缺失。

因此造成大分子类物质和纳米粒子在肿瘤部位具有选择性高通透性和滞留性（EPR效应），当高分子纳米药物循环至肿瘤组织时，可以通过被动转运进入肿瘤组织。

而且高分子纳米粒子还能够有效地延长药物在体内的循环时间，更好地发挥载药纳米粒子的EPR效应，使得药物能够最大限度地在病灶靶部位发挥疗效。

基于以上所说的高分子纳米技术，我们利用生物可降解高分子“聚氨基酸-g-聚乙二醇共聚物”对抗肿瘤药物顺铂进行包裹，制备了顺铂/聚(L-谷氨酸)接枝
聚(乙二醇)纳米粒。

然后对药物包裹后释放的效果、毒副作用的降低、不同小分子药物之间的配伍联用以及纳米药物的靶向输送等方面进行了研究。

具体的：（1）以聚（L-谷氨酸）接枝聚(乙二醇)共聚物为基础，对顺铂进行配合包裹，制备了以聚谷氨酸-铂（II）配合物为内核，以聚乙二醇为壳层的纳米铂药颗粒。

该纳米颗粒粒径在30nm左右，在生理盐水中能够实现顺铂裸药的缓慢稳定的释放。

昆明小鼠的肝肾毒性和血常规检测中，顺铂纳米粒组的ALT、AST、CREA、BUN、WBC和PLT值相对于顺铂裸药组影响明显减小，说明顺铂纳米粒减小了肾脏等器官的毒副作用。

在对皮下荷载路易斯肺癌小鼠的治疗中，顺铂纳米粒能有效抑制肿瘤增长，靶向缓释效果也明显。

同时大幅度降低了顺铂的系统毒性。

顺铂纳米粒组没有出现顺铂裸药组的体重明显下降现象，其毒副作用减小。

对治疗后的肿瘤组织的组化分析中，顺铂纳米粒组与顺铂裸药组凋亡细胞数量相当。

肝、肾、脾组织的苏木精-伊红染色分析中，顺铂纳米粒组没有出现顺铂裸药组的组织病理异常现象。

（2）考察了顺铂纳米粒联合康普瑞丁磷酸二钠（CA4P)对皮下荷载S-180肉瘤小鼠的疗效。

体外评估了hep-2、S-180、Lewis细胞的细胞毒性，聚（L-氨基酸）接枝聚（乙二醇）共聚物没有细胞毒性。

体内实验与顺铂裸药相比，顺铂纳米粒联合抗肿瘤血管阻断剂康普瑞丁磷酸二钠对皮下荷载S-180肉瘤小鼠显示出疗效增强和毒性降低的效果。

该联用方案为临床应用提供新的治疗方法，也进一步证明顺铂纳米粒更优秀的抗瘤效果。

通过本论文的研究，能够对生物可降解高分子聚氨基酸-g-聚乙二醇共聚物
的抗肿瘤药物担载研发起到一定推动作用，为生物可降解高分子应用于抗肿瘤药物缓控释奠定研究基础。