孤儿核受体Nur77与肺部疾病
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【关键词１
Ｎｕｒ７７；呼吸机所致肺损伤；镉中毒致肺损伤；肺动脉高压；肺癌
Ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｔ７７
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１
１９８８年Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ［１１用神经生长因子诱导大鼠嗜铬 细胞瘤细胞系ＰＣＩ２后发现的一种新基因。它与受 体Ｎｕｒｒｌ（ＮＲ４Ａ２）和Ｎｏｒｌ（ＮＲ４Ａ３）高度同源，同属 于ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族［２］。所谓孤儿核受体 是指一类目前为止还未发现相应配体的核受体，这 些受体的共同特征是有经典的Ｎ端功能激活结构 域、Ｃ端的配体结合结构域以及由２个锌指结构组 成在序列上高度保守的ＤＮＡ结合结构域［３］。但是 其配体结合域缺乏经典的核受体配体结合域中的配 体接受袋和共激活位点［４］。因此，它们没有特定的 配体，其功能的调节不是通过与配体结合，而是通过
有研究表明孤儿核受体nur77在巨噬细胞中参与促炎症反应dolinay等利用基因表达谱分析了20000个小鼠基因发现很多与炎症反应和凋亡机制相关的基因在肺过度通气后都高表达最终利用rtpcr确定并验证了nur77参与其中作为靶基因诱导形成vili32
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【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］
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Ｎｕｒ７７；Ｖｅｎｔｉｌａｔｏ卜ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ
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ｉｎｊｕｒｙ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
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Ｎｕｒ７７（ＴＲ３，ＮＲ４Ａ１）是一种孤儿核受体，属于 ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族，广泛参与生物的炎症、代 谢、生长、分化及凋亡的调控。研究发现，许多肺部 疾病如呼吸机相关性肺损伤、镉中毒致肺损伤、肺动 脉高压及肺癌等常伴Ｎｕｒ７７的高度表达，表明 Ｎｕｒ７７在肺部疾病的发生、发展过程中起到一定作 用。对Ｎｕｒ７７的深入研究可能是揭示肺部疾病发 病机制的一个新的方向。
２．２
Ｎｕｒ７７与巨噬细胞的炎症反应
研究表明，
Ｎｕｒ７７在巨噬细胞参与的炎症反应中也具有双向调 控的作用，既能激活又能抑制炎症反应。Ｎｕｒ７７可 被多种促炎症因子诱导表达。Ｂｏｎｔａ等［２朝研究发现 在人巨噬细胞系中，转染Ｎｕｒ７７、Ｎｕｒｒｌ或Ｎｏｒｌ等均 可抑制多种促炎细胞因子和趋化因子的表达。而 Ｐｅｉ等［２６３的研究结果恰好相反，认为Ｎｕｒ７７具有促 炎作用。他们利用逆转录病毒诱导鼠巨噬细胞高表 达Ｎｕｒ７７，发现其过程中激活了许多与炎症相关的 基因，如Ｍｘｌ、ＴＮＦ—ａ和ＩＰ一１０等，还增加了ＩＫＫｉ 和ＮＩＫ的表达，两者都是核因子ＪｃＢ（ＮＦ—ＫＢ）的激活 激酶。此外，他们利用ＤＮＡ序列分析发现鼠ＩＫＫｉ 基因的近端启动子中含有潜在的Ｎｕｒ７７反应元件 序列，可被Ｎｕｒ７７激活。在巨噬细胞中，ＮＦ一．ｃＢ被 认为是介导一系列炎症基因激活的转录因子，在炎 症反应中起着重要作用，能够结合到Ｎｕｒ７７启动子 的反应元件上激活Ｎｕｒ７７。以上研究提示Ｎｕｒ７７ 在鼠巨噬细胞中可能通过放大ＮＦ－ＫＢ信号通路起 到促炎作用。这一作用的进一步探究对揭示肺部疾 病的炎症反应机制和治疗方法有重要意义，尤其是 ＡＬＩ等以炎症反应为主的肺部疾病。
Ｘ
金（ＭＳ２０１３０２９）；上海市浦江人才计划（１４ＰＪｌ４１１０００） 作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院呼吸内科 通信作者：商艳，Ｅｍａｉｌ：ｓｈａｎｇｙａｎ７５１２００＠１６３．ｔｏｍ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）或
ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族的其他成员形成异二聚体
万方数据
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Ｎｕｒ７７与肺部疾病 呼吸机所致肺损伤（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ｌｕｎｇ
ｉｎｊｕｒｙ，ＶＩＬＩ）
ＶＩＬＩ是机械通气常见的严重并发
症，发现或处理不及时可导致患者死亡。最初的研 究认为，设置过度的潮气量或者气道支持压力可造 成ＶＩＩ。Ｉ，引起肺内和／或气道内的容量或压力过大， 导致类似于撕裂伤或剪切伤的损伤［２ ７｜。然而，越来 越多的证据显示，肺内炎症激活在ＶＩＬＩ的发生、发
Ｎｕｒ７７，ｏｎｅ
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２ ２．１
究表明，Ｎｕｒ７７参与肿瘤细胞的促凋亡机制。最早， 利用Ｔ细胞受体信号诱导Ｎｕｒ７７，发现其在细胞凋 亡中过度表达。在对一种新型维甲酸６—３一金刚烷 基一４羟苯一２一萘羧基酸（ＡＨＰＮ／ＣＤ４３７）的研究中发 现，Ｎｕｒ７７参与ＡＨＰＮ诱导肺癌细胞株的Ｇ。／Ｇ。 生长停滞和凋亡，而反义Ｎｕｒ７７ ＲＮＡ则大大抑制 了凋亡［１引。此外，从箭毒木中提取的毒性强心甾Ｄ 能够抑制肿瘤细胞株的增殖，在抑制过程中发现有 Ｎｕｒ７７表达的上调，体现了Ｎｕｒ７７抗肿瘤增殖的作 用心“。Ｎｕｒ７７在细胞周期调控中的双重作用表明 其具有复杂的作用机制，但该机制目前尚未完全揭 示。Ｎｕｒ７７在细胞核中的转录激活很可能促进肿瘤 细胞的生长，但在向线粒体的靶向转移中又可能介 导肿瘤凋亡机制。Ｎｕｒ７７的线粒体靶向转移模式为 抗癌药物的研发提供了发展方向，具有潜在药用 价值。
３ ３．１
Ｎｕｒ７７与肿瘤细胞
研究揭示Ｎｕｒ７７在肿瘤
细胞的生长、增殖、凋亡过程中具有双重作用，即除 了具有促凋亡作用外，还发现其促增殖的作用。 Ｋｏｌｌｕｒｉ等［１鲴发现Ｎｕｒ７７有促肿瘤细胞生长发育的 作用，并且，Ｎｕｒ７７常在肿瘤细胞中高度表达，如肺 癌、胃癌、大肠癌和前列腺癌［２“２２］。此外，Ｎｕｒ７７具 有稳定缺氧诱导因子一１ａ的功能［２引，而缺氧诱导因 子一１ａ与肿瘤具有密切的关系。同时，利用ＲＮＡ干 扰Ｎｕｒ７７蛋白表达可以抑制肺癌细胞的生长，表明 Ｎｕｒ７７具有促肿瘤生长的作用。相反，还有一些研
诱导基因的激活转录，从而参与调控细胞凋亡等过 程Ｌ８。９］。同时，Ｎｕｔ７７是一种立刻早期基因的产物， 在生长因子、炎症等刺激下可以在很多组织中快速 诱导表达［１…，其中包括肺、肝脏、肌肉、睾丸、卵巢、 胸腺、前列腺、肾上腺、甲状腺和脑垂体等。Ｎｕｒ７７ 具有复杂的生物学功能，参与细胞的增殖、分化和凋 亡过程ｍ１。
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
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ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，Ｎｕｒ７７ ａｌｓｏ ｐｌａｙｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｕｎｇ
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ａｎｄ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｕｒ７７ ａｎｄ ｉｔｓ
２．３
Ｎｕｒ７７的生物学特性 Ｎｕｒ７７与细胞凋亡研究表明，Ｎｕｔ７７参与多
种细胞的凋亡过程。例如在鼠的胸腺细胞发育过程 中，Ｎｕｒ７７参与了胸腺细胞的阴性选择，还有Ｔ细 胞杂交瘤细胞与外周Ｔ细胞的凋亡［１２‘１ ５｜。利用细 胞凋亡诱导剂处理肺癌肿瘤细胞后，可以检测到凋 亡过程中有Ｎｕｒ７７的表达［１６。”］。新近研究发现了 一种由Ｎｕｒ７７介导的特殊的细胞凋亡机制［１８｜，即在 正常状况下，Ｎｕｒ７７作为孤儿核受体在细胞核中与 染色体ＤＮＡ结合，但当受到凋亡诱导剂刺激后， Ｎｕｒ７７发生移位，从细胞核移位至细胞浆并与线粒 体膜发生结合。二者结合后引起线粒体膜通透性增 加并释放细胞色素Ｃ，从而启动了凋亡过程。如果 使Ｎｕｒ７７蛋白的Ｎ端或Ｃ端发生部分缺失，使其不 能发生移位或与线粒体膜结合，或者用阻断剂阻止 Ｎｕｒ７７从细胞核移出，均可阻断细胞凋亡。然而，表 皮生长因子诱导产生的Ｎｕｒ７７受体则位于细胞核 内，能引起下游基因的转录及细胞增殖，不发生细胞 凋亡。说明Ｎｕｒ７７诱导细胞凋亡和调控基因转录 的不同功能状态，是由其不同的亚细胞定位决定的， 即在核内Ｎｕｔ７７发挥核转录因子的作用，对其下游 基因进行调控，与细胞的增殖有关；而当其移位至细 胞质并与线粒体膜结合后，则引起细胞凋亡。另外， Ｎｕｒ７７受体ＤＮＡ结合结构域缺失也不影响其细胞 凋亡功能，更进一步说明Ｎｕｒ７７的反式激活功能与 细胞凋亡无关。这种特殊的凋亡机制可能代表一种 新的调控方式，很有可能也参与了一些肺部疾病的 病理机制，值得进一步探究。
．综述． 孤儿核受体Ｎｕｒ７７与肺部疾病
张畅徐希 商艳李强
【摘要】Ｎｕｒ７７作为ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族的一员，可被多种激素、炎症反应和生长因子诱导表 达，具有复杂的生物学功能，参与细胞的增殖、分化和凋亡过程。其中值得注意的是Ｎｕｒ７７可通过由细 胞核向细胞质移位介导一种新的细胞凋亡机制。大量研究表明Ｎｕｒ７７与多种肺部疾病发病机制关系密 切，如呼吸机过度通气引发的肺部炎症性损伤，镉中毒诱发的肺组织细胞凋亡和肺动脉高压血管平滑肌 细胞增殖的负反馈调节机制等。此外，Ｎｕｒ７７还与肺癌的发生发展有关，同时也参与维甲酸的抗肺癌机 制。因此，本文就Ｎｕｒ７７及其与肺部疾病的关系作一综述。
Ｎｕｒ７７的结构与分布 Ｎｕｒ７７又称神经生长因子诱导基因Ｉ—Ｂ，是
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１４．２４．０１６ 基金项目：国家自然科学基金（８１０００００６）；第二军医大学创新基
自身的表达以及翻译后的修饰完成［５‘６］。其ＤＮＡ 结合结构域可与下游基因启动子区域的Ｎｕｒ７７反 应元件相结合并发挥调控作用［７。８］。此外，Ｎｕｒ７７还 可以与维甲酸ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ
Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ
Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
２００４３３，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｓｈａｎｇ Ｙａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｓ＿Ｉｌ口，ｚｇｙ口行７５ｊ２００＠１６３．ｃｏｒｎ！！！！至！！旦箜！！鲞箜！！塑
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展中也占有重要地位，其本质是炎症细胞在肺内的 募集和活化，以及各种炎性介质泛滥导致的瀑布样 炎症反应［２８ ３１］。有研究表明孤儿核受体Ｎｕｒ７７在 巨噬细胞中参与促炎症反应，Ｄｏｌｉｎａｙ等利用基因表 达谱分析了２０ ０００个小鼠基因，发现很多与炎症反 应和凋亡机制相关的基因在肺过度通气后都高表 达，最终利用ＲＴ－ＰＣＲ确定并验证了Ｎｕｒ７７参与其 中，作为靶基因诱导形成ＶＩＬＩ［３ ２｜。表明Ｎｕｒ７７极 有可能参与到ＶＩＬＩ的病理过程，其具体机制仍需 进一步研究。 ３．２镉中毒致肺损伤 环境中的镉及其化合物多 来源于工业生产和烟草，以烟、尘的形式经呼吸道吸 入并累及肺脏。其肺毒性包括急性炎症、慢性水肿、 支气管炎以及癌症［３｝３ ５。。最近，有越来越多的研究 显示金属镉有诱导细胞凋亡的作用∞争３７Ｊ，但其凋亡 机制还未阐明。Ｓｈｉｎ等［３纠确定了一组与炎症、细胞 寿命和细胞凋亡有关的由镉诱导的基因，并在最近 研究中发现Ｎｕｒ７７家族基因在镉处理后的ＷＩ一３８ 和Ａ５４９人肺腺癌细胞株中均可被诱导表达。他们 利用ＲＴ—ＰＣＲ与Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分别检测Ｎｕｒ７７在 基因水平与蛋白水平上被诱导后的表达变化。发现 镉是在转录水平上诱导Ｎｕｒ７７的表达，从而生成具 备功能活性的Ｎｕｒ７７蛋白。将显性失活的Ｎｕｒ７７ 突变体转染入Ａ５４９人肺腺癌细胞中后，发现受镉 诱导的凋亡细胞核数量明显降低，验证了Ｎｕｒ７７确 实参与镉诱导的肺癌细胞的凋亡。与此同时凋亡基 因Ｂａｘ的表达也被抑制，说明Ｂａｘ可能是Ｎｕｒ７７的 靶基因，参与镉诱导的细胞凋亡。研究还发现蛋白 激酶Ａ和胞外信号调节激酶信号通路参与镉诱导 Ｎｕｒ７７的基因表达，并在诱导过程中起重要作用。 人们还证实镉诱导肺组织细胞凋亡在体内、体外都 可发生，范围包括鼠肺泡Ⅱ型细胞、鼠Ｃｌａｒａ细胞、 人肺成纤维细胞和鼠肺上皮细胞。除了镉，其他环 境毒素，例如二氯二丁基锡口９｜、聚氯乙烯、双酚Ａ等 也被发现可诱导Ｎｕｒ７７表达。利用此特性，Ｎｕｒ７７ 还可以用作这些毒素的生物标记物。 ３．３肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｔｈａｔ Ｎｕｒ７７
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ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ．Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
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ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ
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ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｉｎｊｕｒｙ，ｃａｄｍｉｕｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｎｕｒ７７；呼吸机所致肺损伤；镉中毒致肺损伤；肺动脉高压；肺癌
Ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｔ７７
ａｎｄ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ
Ｚｈａｎｇ Ｃｈａｎｇ，Ｘｕ Ｘｉ，Ｓｈａｎｇ Ｙａｈ，Ｌｉ Ｑｉａｎｇ． Ｓｅｃｏｎｄ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
１
１９８８年Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ［１１用神经生长因子诱导大鼠嗜铬 细胞瘤细胞系ＰＣＩ２后发现的一种新基因。它与受 体Ｎｕｒｒｌ（ＮＲ４Ａ２）和Ｎｏｒｌ（ＮＲ４Ａ３）高度同源，同属 于ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族［２］。所谓孤儿核受体 是指一类目前为止还未发现相应配体的核受体，这 些受体的共同特征是有经典的Ｎ端功能激活结构 域、Ｃ端的配体结合结构域以及由２个锌指结构组 成在序列上高度保守的ＤＮＡ结合结构域［３］。但是 其配体结合域缺乏经典的核受体配体结合域中的配 体接受袋和共激活位点［４］。因此，它们没有特定的 配体，其功能的调节不是通过与配体结合，而是通过
有研究表明孤儿核受体nur77在巨噬细胞中参与促炎症反应dolinay等利用基因表达谱分析了20000个小鼠基因发现很多与炎症反应和凋亡机制相关的基因在肺过度通气后都高表达最终利用rtpcr确定并验证了nur77参与其中作为靶基因诱导形成vili32
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ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，Ｎｕｒ７７ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｎｇ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
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ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］
ａｒｔｅｒｙ
Ｎｕｒ７７；Ｖｅｎｔｉｌａｔｏ卜ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｉｎｊｕｒｙ；Ｃａｄｍｉｕｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ
ｉｎｊｕｒｙ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｌｕｎｇ
Ｎｕｒ７７（ＴＲ３，ＮＲ４Ａ１）是一种孤儿核受体，属于 ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族，广泛参与生物的炎症、代 谢、生长、分化及凋亡的调控。研究发现，许多肺部 疾病如呼吸机相关性肺损伤、镉中毒致肺损伤、肺动 脉高压及肺癌等常伴Ｎｕｒ７７的高度表达，表明 Ｎｕｒ７７在肺部疾病的发生、发展过程中起到一定作 用。对Ｎｕｒ７７的深入研究可能是揭示肺部疾病发 病机制的一个新的方向。
２．２
Ｎｕｒ７７与巨噬细胞的炎症反应
研究表明，
Ｎｕｒ７７在巨噬细胞参与的炎症反应中也具有双向调 控的作用，既能激活又能抑制炎症反应。Ｎｕｒ７７可 被多种促炎症因子诱导表达。Ｂｏｎｔａ等［２朝研究发现 在人巨噬细胞系中，转染Ｎｕｒ７７、Ｎｕｒｒｌ或Ｎｏｒｌ等均 可抑制多种促炎细胞因子和趋化因子的表达。而 Ｐｅｉ等［２６３的研究结果恰好相反，认为Ｎｕｒ７７具有促 炎作用。他们利用逆转录病毒诱导鼠巨噬细胞高表 达Ｎｕｒ７７，发现其过程中激活了许多与炎症相关的 基因，如Ｍｘｌ、ＴＮＦ—ａ和ＩＰ一１０等，还增加了ＩＫＫｉ 和ＮＩＫ的表达，两者都是核因子ＪｃＢ（ＮＦ—ＫＢ）的激活 激酶。此外，他们利用ＤＮＡ序列分析发现鼠ＩＫＫｉ 基因的近端启动子中含有潜在的Ｎｕｒ７７反应元件 序列，可被Ｎｕｒ７７激活。在巨噬细胞中，ＮＦ一．ｃＢ被 认为是介导一系列炎症基因激活的转录因子，在炎 症反应中起着重要作用，能够结合到Ｎｕｒ７７启动子 的反应元件上激活Ｎｕｒ７７。以上研究提示Ｎｕｒ７７ 在鼠巨噬细胞中可能通过放大ＮＦ－ＫＢ信号通路起 到促炎作用。这一作用的进一步探究对揭示肺部疾 病的炎症反应机制和治疗方法有重要意义，尤其是 ＡＬＩ等以炎症反应为主的肺部疾病。
Ｘ
金（ＭＳ２０１３０２９）；上海市浦江人才计划（１４ＰＪｌ４１１０００） 作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院呼吸内科 通信作者：商艳，Ｅｍａｉｌ：ｓｈａｎｇｙａｎ７５１２００＠１６３．ｔｏｍ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）或
ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族的其他成员形成异二聚体
万方数据
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Ｎｕｒ７７与肺部疾病 呼吸机所致肺损伤（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ｌｕｎｇ
ｉｎｊｕｒｙ，ＶＩＬＩ）
ＶＩＬＩ是机械通气常见的严重并发
症，发现或处理不及时可导致患者死亡。最初的研 究认为，设置过度的潮气量或者气道支持压力可造 成ＶＩＩ。Ｉ，引起肺内和／或气道内的容量或压力过大， 导致类似于撕裂伤或剪切伤的损伤［２ ７｜。然而，越来 越多的证据显示，肺内炎症激活在ＶＩＬＩ的发生、发
Ｎｕｒ７７，ｏｎｅ
ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
４Ａ（ＮＲ４Ａ）ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ，ｉｓ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ａ
ｂｙ
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ａ
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌｉ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｓｕｃｈ
２ ２．１
究表明，Ｎｕｒ７７参与肿瘤细胞的促凋亡机制。最早， 利用Ｔ细胞受体信号诱导Ｎｕｒ７７，发现其在细胞凋 亡中过度表达。在对一种新型维甲酸６—３一金刚烷 基一４羟苯一２一萘羧基酸（ＡＨＰＮ／ＣＤ４３７）的研究中发 现，Ｎｕｒ７７参与ＡＨＰＮ诱导肺癌细胞株的Ｇ。／Ｇ。 生长停滞和凋亡，而反义Ｎｕｒ７７ ＲＮＡ则大大抑制 了凋亡［１引。此外，从箭毒木中提取的毒性强心甾Ｄ 能够抑制肿瘤细胞株的增殖，在抑制过程中发现有 Ｎｕｒ７７表达的上调，体现了Ｎｕｒ７７抗肿瘤增殖的作 用心“。Ｎｕｒ７７在细胞周期调控中的双重作用表明 其具有复杂的作用机制，但该机制目前尚未完全揭 示。Ｎｕｒ７７在细胞核中的转录激活很可能促进肿瘤 细胞的生长，但在向线粒体的靶向转移中又可能介 导肿瘤凋亡机制。Ｎｕｒ７７的线粒体靶向转移模式为 抗癌药物的研发提供了发展方向，具有潜在药用 价值。
３ ３．１
Ｎｕｒ７７与肿瘤细胞
研究揭示Ｎｕｒ７７在肿瘤
细胞的生长、增殖、凋亡过程中具有双重作用，即除 了具有促凋亡作用外，还发现其促增殖的作用。 Ｋｏｌｌｕｒｉ等［１鲴发现Ｎｕｒ７７有促肿瘤细胞生长发育的 作用，并且，Ｎｕｒ７７常在肿瘤细胞中高度表达，如肺 癌、胃癌、大肠癌和前列腺癌［２“２２］。此外，Ｎｕｒ７７具 有稳定缺氧诱导因子一１ａ的功能［２引，而缺氧诱导因 子一１ａ与肿瘤具有密切的关系。同时，利用ＲＮＡ干 扰Ｎｕｒ７７蛋白表达可以抑制肺癌细胞的生长，表明 Ｎｕｒ７７具有促肿瘤生长的作用。相反，还有一些研
诱导基因的激活转录，从而参与调控细胞凋亡等过 程Ｌ８。９］。同时，Ｎｕｔ７７是一种立刻早期基因的产物， 在生长因子、炎症等刺激下可以在很多组织中快速 诱导表达［１…，其中包括肺、肝脏、肌肉、睾丸、卵巢、 胸腺、前列腺、肾上腺、甲状腺和脑垂体等。Ｎｕｒ７７ 具有复杂的生物学功能，参与细胞的增殖、分化和凋 亡过程ｍ１。
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
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ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，Ｎｕｒ７７ ａｌｓｏ ｐｌａｙｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｕｎｇ
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ａｎｄ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｕｒ７７ ａｎｄ ｉｔｓ
２．３
Ｎｕｒ７７的生物学特性 Ｎｕｒ７７与细胞凋亡研究表明，Ｎｕｔ７７参与多
种细胞的凋亡过程。例如在鼠的胸腺细胞发育过程 中，Ｎｕｒ７７参与了胸腺细胞的阴性选择，还有Ｔ细 胞杂交瘤细胞与外周Ｔ细胞的凋亡［１２‘１ ５｜。利用细 胞凋亡诱导剂处理肺癌肿瘤细胞后，可以检测到凋 亡过程中有Ｎｕｒ７７的表达［１６。”］。新近研究发现了 一种由Ｎｕｒ７７介导的特殊的细胞凋亡机制［１８｜，即在 正常状况下，Ｎｕｒ７７作为孤儿核受体在细胞核中与 染色体ＤＮＡ结合，但当受到凋亡诱导剂刺激后， Ｎｕｒ７７发生移位，从细胞核移位至细胞浆并与线粒 体膜发生结合。二者结合后引起线粒体膜通透性增 加并释放细胞色素Ｃ，从而启动了凋亡过程。如果 使Ｎｕｒ７７蛋白的Ｎ端或Ｃ端发生部分缺失，使其不 能发生移位或与线粒体膜结合，或者用阻断剂阻止 Ｎｕｒ７７从细胞核移出，均可阻断细胞凋亡。然而，表 皮生长因子诱导产生的Ｎｕｒ７７受体则位于细胞核 内，能引起下游基因的转录及细胞增殖，不发生细胞 凋亡。说明Ｎｕｒ７７诱导细胞凋亡和调控基因转录 的不同功能状态，是由其不同的亚细胞定位决定的， 即在核内Ｎｕｔ７７发挥核转录因子的作用，对其下游 基因进行调控，与细胞的增殖有关；而当其移位至细 胞质并与线粒体膜结合后，则引起细胞凋亡。另外， Ｎｕｒ７７受体ＤＮＡ结合结构域缺失也不影响其细胞 凋亡功能，更进一步说明Ｎｕｒ７７的反式激活功能与 细胞凋亡无关。这种特殊的凋亡机制可能代表一种 新的调控方式，很有可能也参与了一些肺部疾病的 病理机制，值得进一步探究。
．综述． 孤儿核受体Ｎｕｒ７７与肺部疾病
张畅徐希 商艳李强
【摘要】Ｎｕｒ７７作为ＮＲ４Ａ孤儿核受体超家族的一员，可被多种激素、炎症反应和生长因子诱导表 达，具有复杂的生物学功能，参与细胞的增殖、分化和凋亡过程。其中值得注意的是Ｎｕｒ７７可通过由细 胞核向细胞质移位介导一种新的细胞凋亡机制。大量研究表明Ｎｕｒ７７与多种肺部疾病发病机制关系密 切，如呼吸机过度通气引发的肺部炎症性损伤，镉中毒诱发的肺组织细胞凋亡和肺动脉高压血管平滑肌 细胞增殖的负反馈调节机制等。此外，Ｎｕｒ７７还与肺癌的发生发展有关，同时也参与维甲酸的抗肺癌机 制。因此，本文就Ｎｕｒ７７及其与肺部疾病的关系作一综述。
Ｎｕｒ７７的结构与分布 Ｎｕｒ７７又称神经生长因子诱导基因Ｉ—Ｂ，是
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１４．２４．０１６ 基金项目：国家自然科学基金（８１０００００６）；第二军医大学创新基
自身的表达以及翻译后的修饰完成［５‘６］。其ＤＮＡ 结合结构域可与下游基因启动子区域的Ｎｕｒ７７反 应元件相结合并发挥调控作用［７。８］。此外，Ｎｕｒ７７还 可以与维甲酸ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ
Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ
Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ
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２００４３３，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｓｈａｎｇ Ｙａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｓ＿Ｉｌ口，ｚｇｙ口行７５ｊ２００＠１６３．ｃｏｒｎ！！！！至！！旦箜！！鲞箜！！塑
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展中也占有重要地位，其本质是炎症细胞在肺内的 募集和活化，以及各种炎性介质泛滥导致的瀑布样 炎症反应［２８ ３１］。有研究表明孤儿核受体Ｎｕｒ７７在 巨噬细胞中参与促炎症反应，Ｄｏｌｉｎａｙ等利用基因表 达谱分析了２０ ０００个小鼠基因，发现很多与炎症反 应和凋亡机制相关的基因在肺过度通气后都高表 达，最终利用ＲＴ－ＰＣＲ确定并验证了Ｎｕｒ７７参与其 中，作为靶基因诱导形成ＶＩＬＩ［３ ２｜。表明Ｎｕｒ７７极 有可能参与到ＶＩＬＩ的病理过程，其具体机制仍需 进一步研究。 ３．２镉中毒致肺损伤 环境中的镉及其化合物多 来源于工业生产和烟草，以烟、尘的形式经呼吸道吸 入并累及肺脏。其肺毒性包括急性炎症、慢性水肿、 支气管炎以及癌症［３｝３ ５。。最近，有越来越多的研究 显示金属镉有诱导细胞凋亡的作用∞争３７Ｊ，但其凋亡 机制还未阐明。Ｓｈｉｎ等［３纠确定了一组与炎症、细胞 寿命和细胞凋亡有关的由镉诱导的基因，并在最近 研究中发现Ｎｕｒ７７家族基因在镉处理后的ＷＩ一３８ 和Ａ５４９人肺腺癌细胞株中均可被诱导表达。他们 利用ＲＴ—ＰＣＲ与Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分别检测Ｎｕｒ７７在 基因水平与蛋白水平上被诱导后的表达变化。发现 镉是在转录水平上诱导Ｎｕｒ７７的表达，从而生成具 备功能活性的Ｎｕｒ７７蛋白。将显性失活的Ｎｕｒ７７ 突变体转染入Ａ５４９人肺腺癌细胞中后，发现受镉 诱导的凋亡细胞核数量明显降低，验证了Ｎｕｒ７７确 实参与镉诱导的肺癌细胞的凋亡。与此同时凋亡基 因Ｂａｘ的表达也被抑制，说明Ｂａｘ可能是Ｎｕｒ７７的 靶基因，参与镉诱导的细胞凋亡。研究还发现蛋白 激酶Ａ和胞外信号调节激酶信号通路参与镉诱导 Ｎｕｒ７７的基因表达，并在诱导过程中起重要作用。 人们还证实镉诱导肺组织细胞凋亡在体内、体外都 可发生，范围包括鼠肺泡Ⅱ型细胞、鼠Ｃｌａｒａ细胞、 人肺成纤维细胞和鼠肺上皮细胞。除了镉，其他环 境毒素，例如二氯二丁基锡口９｜、聚氯乙烯、双酚Ａ等 也被发现可诱导Ｎｕｒ７７表达。利用此特性，Ｎｕｒ７７ 还可以用作这些毒素的生物标记物。 ３．３肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｔｈａｔ Ｎｕｒ７７
ｉｓ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ．Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
ｎｅｇａｔｉｖｅ
ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ
ｗｉｔｈ
ｍａｎｙ
ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ ｏｆ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｉｎｊｕｒｙ，ｃａｄｍｉｕｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ