抗高血压药物的设计
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抗药——以硝苯地平为例
钙拮抗药能阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入 血管平滑肌内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的缩 血管反应；减轻AngⅡ和α受体的缩血管效应。 降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢 及葡萄糖耐受性的改变。 硝苯地平对血压正常者无降压作用。
整理课件
血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ ACE 血管紧张素Ⅱ AT1
醛固酮分泌 小动脉收缩 激活交感神经 心、血管重构
高血压
整理课件
6
高血压的形成原因
➢细胞膜离子转运异常
细胞膜通透性增强
血管收缩
钠泵活性降低
细胞内Na+、Ca2+升高
高血压
钙泵活性降低
心、血管重构
整理课件
7
调节机制
心交感神经释放去甲肾上腺素，作用于 心肌细胞膜上的β肾上腺素能受体（以 β1受体为主），引起心肌收缩力增强、 心率加快和传导性增加。
整理课件
12
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下： 1．抑制循环中RAAS ACEI主要通过抑制AngⅡ的形成而起作用，对血管、肾有 直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接 作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外 周血管阻力降低的原因。
16
谢谢！
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17
抗高血压药物设计
整理课件
1
复习Ⅰ血压的形成
血压（blood pressure）：是指血管内流动的血液对血管侧 壁的压强，即单位面积上的压力。通常所说的血压是指动脉 血压。
动脉血压的形成条件： • 心血管系统有足够的血液充盈（前提条件）。人的循环系 统平均充盈压约为7mmHg • 心脏射血（必要条件） • 外周阻力。指小动脉和微动脉对血流的阻力，使心室每次 收缩射出的血液大部分储存于主动脉和大动脉中，维持动脉 血压的正常水平。 • 主动脉和大动脉的弹性储器作用。心脏收缩期，主动脉和 大动脉弹性回缩缓冲动脉血压的升高，心脏舒张期，主动脉 和大动脉弹性回缩，维持动脉内血流的持续性。
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2
复习Ⅰ血压的形成
• 动脉血压的正常值： 收缩压100~120mmHg，舒张压60~80mmHg，脉压 30~40mmHg
• 高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合 征，为最常见的心血管疾病，可分为原发性高血压和继 发性高血压（即高血压病）。
• 高血压诊断标准为： 收缩压 ≥140mmHg 或舒张压 ≥90mmHg。
2.降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应 性。
3.诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。
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11
调节机制
现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中 存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关基因表 达，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成）， 该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能， 甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ （AngⅡ）可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺 素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见AngⅡ 能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质 合成及细胞体积。 AngⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血 管壁中层增厚等。
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13
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
2．抑制局部组织中RAAS 组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血 管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）与药物的结合较持久，因此对 酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低 交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功 能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方 式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可 与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正 电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽链的羰基与 酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终 使酶失去活性。
4．中枢降压作用 已知下丘脑、延髓等部位有β受体， 中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射却无 效。与之相反的证据是，不能进入中枢的β阻断药，却 有降压作用。因此中枢β受体在血压调节中的意义，尚 待阐明。
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9
交感神经抑制药——以可乐定为例
可乐定刺激脑干α2-肾上腺受体。该作 用导致交感神经从中枢神经系统的传出 减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、 心率以及血压降低，从而达到降血压的 效果。
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10
利尿药
一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、 水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利 尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压 仍可持续降低，其可能机制如下：
1.因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。
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3
高血压的形成原因
各种病因
➢交感神经活性亢进
皮层下神经中 枢功能变化
神经递质浓度 与活性异常
小动脉阻力 增加
血浆儿茶酚胺 浓度升高
交感神经系统 活性亢进
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4
高血压的形成原因
各种病因
➢肾性血钠潴留
肾性水钠潴留
为避免组织过度 灌注机体代偿
小动脉阻力 增加
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5
高血压的形成原因
➢肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS） 系统激活
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8
β受体阻断药——以普萘洛尔为例
1．减少心输出量——可通过阻断心β1受体，抑制心肌收 缩性并减慢心率，使心输出量减少，进而降低血压。
2．抑制肾素分泌——肾交感神经通过β1受体促使邻球器 分泌并释放肾素，药物能抑制之，从而降低血压。
3．降低外周交感神经活性——也可阻断某些支配血管的 去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体，抑制其正反馈 作用而减少去甲肾上腺素的释放。
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14
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
3．减少缓激肽的降解 当ACE（即激肽酶Ⅱ）受到药物抑制时，组织内缓激肽 （bradykinin,BK）降解减少，局部血管BK浓度增高。BK 是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，它作用于内 皮的β2-受体而引起EDHF（血管内皮超极化因子）及NO的 释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。 此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促 进前列腺素的合成而增加扩血管效应。
钙拮抗药能阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入 血管平滑肌内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的缩 血管反应；减轻AngⅡ和α受体的缩血管效应。 降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢 及葡萄糖耐受性的改变。 硝苯地平对血压正常者无降压作用。
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血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ ACE 血管紧张素Ⅱ AT1
醛固酮分泌 小动脉收缩 激活交感神经 心、血管重构
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高血压的形成原因
➢细胞膜离子转运异常
细胞膜通透性增强
血管收缩
钠泵活性降低
细胞内Na+、Ca2+升高
高血压
钙泵活性降低
心、血管重构
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调节机制
心交感神经释放去甲肾上腺素，作用于 心肌细胞膜上的β肾上腺素能受体（以 β1受体为主），引起心肌收缩力增强、 心率加快和传导性增加。
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血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下： 1．抑制循环中RAAS ACEI主要通过抑制AngⅡ的形成而起作用，对血管、肾有 直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接 作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外 周血管阻力降低的原因。
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1
复习Ⅰ血压的形成
血压（blood pressure）：是指血管内流动的血液对血管侧 壁的压强，即单位面积上的压力。通常所说的血压是指动脉 血压。
动脉血压的形成条件： • 心血管系统有足够的血液充盈（前提条件）。人的循环系 统平均充盈压约为7mmHg • 心脏射血（必要条件） • 外周阻力。指小动脉和微动脉对血流的阻力，使心室每次 收缩射出的血液大部分储存于主动脉和大动脉中，维持动脉 血压的正常水平。 • 主动脉和大动脉的弹性储器作用。心脏收缩期，主动脉和 大动脉弹性回缩缓冲动脉血压的升高，心脏舒张期，主动脉 和大动脉弹性回缩，维持动脉内血流的持续性。
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复习Ⅰ血压的形成
• 动脉血压的正常值： 收缩压100~120mmHg，舒张压60~80mmHg，脉压 30~40mmHg
• 高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合 征，为最常见的心血管疾病，可分为原发性高血压和继 发性高血压（即高血压病）。
• 高血压诊断标准为： 收缩压 ≥140mmHg 或舒张压 ≥90mmHg。
2.降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应 性。
3.诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。
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11
调节机制
现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中 存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关基因表 达，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成）， 该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能， 甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ （AngⅡ）可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺 素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见AngⅡ 能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质 合成及细胞体积。 AngⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血 管壁中层增厚等。
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13
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
2．抑制局部组织中RAAS 组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血 管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）与药物的结合较持久，因此对 酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低 交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功 能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方 式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可 与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正 电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽链的羰基与 酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终 使酶失去活性。
4．中枢降压作用 已知下丘脑、延髓等部位有β受体， 中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射却无 效。与之相反的证据是，不能进入中枢的β阻断药，却 有降压作用。因此中枢β受体在血压调节中的意义，尚 待阐明。
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9
交感神经抑制药——以可乐定为例
可乐定刺激脑干α2-肾上腺受体。该作 用导致交感神经从中枢神经系统的传出 减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、 心率以及血压降低，从而达到降血压的 效果。
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利尿药
一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、 水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利 尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压 仍可持续降低，其可能机制如下：
1.因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。
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高血压的形成原因
各种病因
➢交感神经活性亢进
皮层下神经中 枢功能变化
神经递质浓度 与活性异常
小动脉阻力 增加
血浆儿茶酚胺 浓度升高
交感神经系统 活性亢进
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4
高血压的形成原因
各种病因
➢肾性血钠潴留
肾性水钠潴留
为避免组织过度 灌注机体代偿
小动脉阻力 增加
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高血压的形成原因
➢肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS） 系统激活
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β受体阻断药——以普萘洛尔为例
1．减少心输出量——可通过阻断心β1受体，抑制心肌收 缩性并减慢心率，使心输出量减少，进而降低血压。
2．抑制肾素分泌——肾交感神经通过β1受体促使邻球器 分泌并释放肾素，药物能抑制之，从而降低血压。
3．降低外周交感神经活性——也可阻断某些支配血管的 去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体，抑制其正反馈 作用而减少去甲肾上腺素的释放。
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14
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
3．减少缓激肽的降解 当ACE（即激肽酶Ⅱ）受到药物抑制时，组织内缓激肽 （bradykinin,BK）降解减少，局部血管BK浓度增高。BK 是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，它作用于内 皮的β2-受体而引起EDHF（血管内皮超极化因子）及NO的 释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。 此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促 进前列腺素的合成而增加扩血管效应。