比伐关注的核心问题

开始抗凝治疗时，指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估
基于风险评估和抗凝药物的疗效和安全性，优化抗凝药物选择
1
2
GRACE评分：评估缺血性事件风险
1mg/dL=88.41umol/L
年龄
积分
心率
积分
收缩压
积分
<39
0
<49.9
0
<79.9
24
40-49
18
50-69.9
3
80-99.9
22
50-59
2016年5月，《2015年中国心血管病报告》发布： 心血管病占我国疾病死亡构成之首，且死亡率仍在上升
02
中国
03
美国
04
急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因
2002-2014年我国城乡地区AMI死亡率变化趋势
中国心血管病报告2015
我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55.32/10万和68.6/10万 无论城市、农村的男性或女性，AMI死亡率岁年龄的增加而增加，40岁开始显著上升，其递增趋势近似于指数关系
HEAT-PPCI 研究---开放、单中心、随机对照
HEAT-PPCI 30天临床终点
Outcome
Bivalirudin (%)
Heparin (%)
RR (95% CI)
p
MACE
8.7
5.7
1.52 (1.1–2.1)
0.01
Definite or probable stent thrombosis
单击此处输入你的正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅的阐述观点；
近十年来，我国冠心病死亡率总体依旧呈上升趋势
Circulation. 2015;131:e29-e322 中国心血管病报告2015
2000年-2011年，美国经年龄调整后的心血管疾病、卒中、冠心病和其他心血管疾病的死亡率的曲线图
01
36
70-89.9
9
100-119.9
18
60-69
55
90-109.9
14
120-139.9
14
70-79
73
110-149.9
23
140-159.9
10
80-89
91
150-199.9
35
160-199.9
4
>90
100
>200
43
> 200
0
CHF病史
24
ST段压低
11
MI病史
12
0-0.39
3.4
0.9
3.91 (1.6–9.5)
0.001
Major bleeding
3.5
3.1
—
NS
Adeel Shahzad ，ACC 2014
比伐芦定&肝素究竟谁是谁非？
两种观点的激烈辩论
Dr Gregg Stone Dr Rod Stables
01
单中心
02
入选速度（22个月近2000 例患者）
低分子肝素抑制Xa比 抑制Ⅱa更强
肝素使用局限性
不可预见的抗凝反应 治疗窗窄 在血小板富集型血栓中活性有限 促凝作用 (肝素诱导的血小板激活) 肝素诱导的血小板减少症(HIT)
肝素抗凝疗效不稳定，带来不可预测的缺血与出血事件风险
Chin J Cardiol,2015,43(5):408-412
激活
轻度抑制
受活化血小板的影响
被血小板因子4或其他物质中和
无
肝素的作用机制决定其临床局限性
Hirsh J et al. Chest. 2001; 119:64S–94S
抗凝血酶
AT 抗凝血酶
肝素
戊糖序列
抗凝血酶
低分子肝素
戊糖序列
肝素链与戊糖序列(~30%)同AT结合导致构象改变
凝血酶抑制需要肝素链“桥接” (至少18个单位)
1
0.4-0.79
3
0.8-1.19
5
1.2-1.59
7
1.6-1.99
9
2-3.99
15
>4
20
心肌酶升高
15
住院期间未行PCI
14
危险级别
GRACE评分
院内死亡风险 (%)
低危
≤108
<1
中危
109-140
1-3
高危
> 140
>3
危险级别
GRACE评分
出院后6个月死亡风险 (%)
低危
≤88
<3
中危
如何进一步有效减少PCI围术期出血风险 是亟待解决的问题
Sino-GRACE研究：我国抗凝治疗以肝素为主
Chin Med J 2009;122(5):502-508
618例ACS患者，70.04%的患者接受的抗栓治疗方案为双抗+肝素/低分子肝素治疗
常用抗凝药物抗凝特性
01
有相似的抗Xa与IIa活性
– ASA – Clopidogrel – IIbIIIa Inhibitors
Anti- platelet agents
- fibrinolytic - Revascularisation
reperfusion strategy
直接PCI是公认的STEMI患者的最佳治疗手段。
时间就是心肌 时间就是生命
临床医师除了争分夺秒开通血管，另一个最值得关注的问题是如何在抗栓药物治疗的缺血与出血风险之间找到平衡

抗栓治疗作为ACS治疗的基础已成共识
01
02
有助于促进和维持冠脉再灌注
03
04
随着抗栓治疗策略的变化，出血风险日益升高
低分子肝素
氯吡格雷
出血事件风险
缺血事件风险
血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂
普通肝素：
02
抗Xa大于IIa活性
低分子肝素：克塞 速碧林
03
只有抗Xa活性
戊糖：磺达肝素钠
04
只有抗IIa活性
水蛭素类：比伐卢定
不同抗凝药物的作用机制有差异
Hirsh J et al. Chest. 2001;119(1 suppl):64S-94S. Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
两大核心治疗原则：再灌注治疗和药物治疗
治疗 ACS , 我们能作什么？
充分用好证明有效的治疗手段！
Beta –blockers nitrates CCB
Anti -ischaemic agents
– UFH - LMWHs – Fondaparinux – Bivalirudin
Anti –coagulants
早期侵入性治疗
磺达肝癸钠
抗凝药物Rx
抗血小板药物 Rx
治疗策略
肝素
阿司匹林
保守治疗策略
比伐芦定
替格瑞洛
强化抗栓理念下，缺血事件逐渐减少，出血风险升高
MACE（%）
严重出血显著增加远期死亡率和MACE事件风险
院内严重出血 无院内严重出血
院内严重出血 无院内严重出血
一项多中心、开放标签、随机对照试验，共入组3602例STEMI患者，行直接PCI治疗，随机分为比伐芦定组和肝素+GPI组，随访5年. 主要不良心血管事件：死亡、再梗、卒中或缺血靶血管重建联合终点
时间
研究名称
入选患者
1995
HIRULOG
稳定性冠心病
2003
REPLACE-2
稳定性冠心病
2006
AUCITY
NSTEMI
2008
HORIZONS-AMI
STEMI
2011
ISAR REACT-4
NSTEMI
2013
EUROMAX
STEMI
2014
MATRIX
STEMI
2014
GRAPE registry
Bivalirudin alone (PCI后延长静滴平均234 min) N=735
Heparin alone N=729
Heparin plus tirofiban N=730
Clinical follow-up at 30 days and one year
R
1°endpoint: NACE (death, MI, iTVR, stroke, any bleeding) @ 30 days 2°endpoints: NACE @ 1 year, MACCE & bleeding @ 30 days and 1 year
89-118
3-8
高危
> 118
>8
CRUSADE评分：评估出血性事件风险
Circulation 2009;119;1873-1882
ARMYDA BIVALVE研究
Am J Cardiol. 2012 ,15;110(4):478-84
与小剂量肝素比较，比伐芦定 显著减少出血的作用确切
出血 84 .8%
03
肝素用量（70U/kg)
04
ACT偏低（H-236，B-270)
05
入选患者低危
06
再梗的判断标准
07
研究设计---知情签署晚-伦理？
08
桡动脉途径比例高与出血低有关
对HEAT-PPCI的质疑
BRIGTH研究：入组2194例中国患者
JAMA. 2015;313(13):1336-1346.
患者入组情况
NSTEMI
2015
BRIGHT
STEMI
荟萃分析显示：比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达50%
2011ACCF/AHA/SCAI Guideline for PCI
Circulation. 2011;124:
2010中国STEMI指南
2012ESC STEMI指南
国内外指南对比伐芦定的推荐
The BRIGHT Randomized Trial
Han YL et al. JAMA 2015;313:1336-1346.
number: NCT01696110
BRIGHT研究
2194 patients with AMI eligible for emergent PCI Aug, 2012- Jun, 2013; 82 Chinese sites
ACT<300s
ACT>350s
ACT 300∽350s
研究参照2011ACCF/AHA/SCAI PCI指南中UFH推荐剂量给药，ACT目标值为300∽350s 测量结果：ACT达标率仅为17.2%
指南推荐根据患者的缺血与出血风险优选抗凝药物
2014 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization
AT=抗凝血酶
比伐芦定是具有高度亲和力和特异性的直接凝血酶抑制剂，直接作用于凝血酶II因子，抗凝作用独立于抗凝血酶，起效快速，安全可逆
肝素的间接抑制作用需要抗凝血酶存在的前提下完成
比伐芦定与肝素对比
N Engl J Med.1995;332(20):1330-5.
肝素
比伐芦定
抗凝机制
需要抗凝血酶III的辅助，才能灭活活化的凝血酶
比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？
比伐芦定能否减少围术期抗凝方案的出血风险？
C
B
A
比伐芦定（泰加宁）的争议
Bivalirudin seems to be perfect ! However
HEAT-PPCI研究掀起波澜
Adeel Shahzad ，ACC 2014
英国利物浦心胸医院，14名介入医生参加，历时22个月 1812 例STEMI患者随机分组 比伐卢定组905例患者，751例(83%)造影后 行介入治疗；肝素组 907 例患者，740例 (82%) 行介入治疗 两组 GP IIb/IIIa 抑制剂应用率相似，约 13% 30天临床终点 Lancet. 2014 Jul 4. pii: S0140-6736(14)60924-7.
直接凝血酶抑制剂， 量效关系更吻合
可逆性及 正常肾功半衰期
不可逆； 60-90min
可逆性； 25min
生物利用度
1/3发挥抗凝作用
98%以上
PK/PD
非线性、不稳定，结果变异大
线性、稳定，结果可预测
与凝血酶结合
游离凝血酶
游离+血栓内凝血酶，且作用相同
血小板减少症
1.5-3%，可诱发HIT
无
激活/聚集血小板
比伐芦定(泰加宁)的争议之路
比伐芦定（泰加宁）的争议
01
比伐芦定能否减少围术期抗凝方案的出血风险？
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02
比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？
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03
国内外指南对比伐芦定推荐
HORIZONS-AMI研究
相对缺血，出血对远期预后的影响更严重
Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.
HR(95%CI)
ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响： 再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性 大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性
0.5 1 2 4 8 16 32
<0.001
2.4(1.7-3.3)
42
高出血风险PCI患者
小剂量 肝素 75 IU/kg
比伐芦定
结果：
ACUITY 亚组研究
J Am Coll Cardiol. 2009;53:1021–30
大出血 50.4%
高龄PCI患者
比伐芦定 单药
肝素/依诺肝素 +GPI 结果：与肝素+GPI比较，比伐芦定;
大量研究证明比伐芦定，在PCI围术期抗凝治疗的疗效和安全性