药剂学固体分散体ppt课件
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
温度T
温度T
纵坐标 试样与参比物的温度差
热量变化率
ΔT＝Ts-Tr
Dh/dt
曲线上出现的差热峰与测试物反应时吸热或放热有关。
若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热
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五、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法
分类
溶剂-熔融法 喷雾(冷冻)干燥法 研磨法
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1、熔融法
药物+载体
载体
加热
混合
水(油)浴 搅拌
熔融
3、溶剂-熔融法
药物
有机溶剂
5%-10%
溶解
加入载体
混合
蒸去有机溶剂 按熔融法操作
固体分散体
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4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除 尽溶剂即得固体分散体。
5、研磨法
将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间， 借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合， 形成固体分散体。
存在的问题：
PVP易吸湿而析出药物结晶。
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1、水溶性载体材料
(3)泊洛沙姆 (聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物) 易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体
六、固体分散体的验证
1、热分析法 差示热分析法 (差热分析)
(differential thermal analysis ， DTA) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度的变化关系。 差示扫描量热法 (差动分析) (differential scanning calorimetery DSC) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量 对温度的变化关系。
固体分散体的类型
1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融， 得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。 药物分散状态： 以微晶形式均匀分散在载体材料中(物理混合体)。 低共熔组分比： 最低共熔点时药物与载体之比。
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制成 中间体
胶囊剂、片剂、软膏剂、 栓剂以及注射剂等
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2 、固体分散体的特点※
(1) 优点
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
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固体分散体的速释和缓释原理
(二)缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。 载体材料：
水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。 获得理想的缓释效果的方法：
加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔剂(增加渗透， 调节药物释放速率)。
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分类
二、固体分散体的常用载体
水溶性载体材料 难溶性载体材料
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
乙烯聚合物 纤维素衍生物
肠溶性载体材料 纤维素类
聚丙烯酸树脂类
固体分散体的类型
2、固体溶液(Solid solution)
分散物具有类似于溶液的分散性质。 药物分散状态： 以分子状态在载体材料中均匀分散。 ⑴按药物与载体材料的互溶情况分为 ①连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。 ②非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。 ⑵按溶质分子在溶剂中的分布方式分为 ①置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。 ②填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。
(2) 缺点
①药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象； ②滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。
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二、固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
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六、固体分散体的验证
3、红外光谱法
红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成 或其他相互作用。
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四、固体分散体的速效和缓释原理
※ (一)、速释原理
1、改变药物的分散状态 n 增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态 n 形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态 2、载体材料对药物溶出的促进作用 n 载体材料可提高药物的可润湿性 n 载体材料保证了药物的高度分散性 n 载体材料对药物有抑晶性
加入药物
熔融状混合物
剧烈搅拌
迅速冷却 固体分散体
置钢板上
冰水 冷空气
骤冷
固体分散体
适当温度
放置
变脆
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2、溶剂法
药物+载体
有机溶剂
溶解
药物 载体
有机溶剂
溶解溶解源自混合除去有机溶剂 固体分散体
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1、水溶性载体材料
(2) 聚维酮 (聚乙烯吡咯烷酮， PVP) 规格： PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性： 无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，( 但加热到150℃时变色)，熔点较高，易溶于水和多种 有机溶剂。 应用： 宜用溶剂法制备固体分散物
就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。 n 了解固体分散体的分散性质: 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固
体分散体的x射线衍射图谱。 n 了解药物的结晶性质及结晶度大小：
物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变； 药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。
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固体分散体的类型
3、共沉淀物(也称共蒸发物， coerecipitates)
药物与载体材料二者以恰当比例而形成。 药物分散状态： 非结晶性无定形物。 常用多羟基化合物作载体。 例如：枸橼酸、蔗糖、 PVP、葡萄糖、木糖醇
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一、 概述
1、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion ， SD) ：
将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。 固体分散技术：制备固体分散体的技术。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态
。
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分类
三、固体分散体的类型
简单低共熔 混合物
固体溶液
共沉淀物
按药物与载体材料 的互溶情况分类
连续性固体溶液 非连续性固体溶液
按溶质分子在溶剂中 填充型固体溶液
的晶体结构分类
置换型固体溶液
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① 乙烯聚合物： 聚乙烯醇 (PVA)、 PVP-PVA、PVPP ②纤维素衍生物： HPC、HPMC
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2、难溶性载体材料
(1)纤维素类：乙基纤维素(EC)
溶于乙醇、苯、丙酮、 CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。 (2)聚丙烯酸树脂类： (甲基丙烯酸共聚物) 含季铵基的聚丙烯酸树脂(渗透型) (包括Eudragit RL100、Eudragit RS100)。 在胃液中可溶胀(不溶解)，在肠液中不溶； (3)脂质类：胆固醇、 β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。
(4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成→低共熔物。
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1、水溶性载体材料
(5)糖类与醇类
右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG类高分子做成联合载体。 甘露酸、山梨醇、木糖醇： 水溶性强，毒性小; 适用于剂量小、熔点高的药物。 (分子中有多个羟基，可与药物以氢链结 合生成固体分散体) (6) 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。 (7)其他亲水性材料
不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。
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1、水溶性载体材料- PEG
分散药物的机制：
熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成→分子分散体或分子分散的固态溶液 增溶作用的相关因素： 药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统 PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可
以考察其药物在载体中的分散程度。
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六、固体分散体的验证
2、X射线衍射法(X—ray diffraction)
每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。 n 定性地鉴别固体分散体中药物分布情况： 若有药物晶体存在，则在衍射图上
采用熔融法制备。
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3、肠溶性载体材料
(1)纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50 羧甲基乙基纤维素(CMEC) ⑵聚丙烯酸树脂类 (甲基丙烯酸酯共聚物) Eudragit L、 Eudragit S (相当于Ⅱ号及Ⅲ号) 分别在pH值大于6和7的介质中溶解， 用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
温度T
温度T
纵坐标 试样与参比物的温度差
热量变化率
ΔT＝Ts-Tr
Dh/dt
曲线上出现的差热峰与测试物反应时吸热或放热有关。
若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热
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五、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法
分类
溶剂-熔融法 喷雾(冷冻)干燥法 研磨法
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1、熔融法
药物+载体
载体
加热
混合
水(油)浴 搅拌
熔融
3、溶剂-熔融法
药物
有机溶剂
5%-10%
溶解
加入载体
混合
蒸去有机溶剂 按熔融法操作
固体分散体
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4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除 尽溶剂即得固体分散体。
5、研磨法
将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间， 借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合， 形成固体分散体。
存在的问题：
PVP易吸湿而析出药物结晶。
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1、水溶性载体材料
(3)泊洛沙姆 (聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物) 易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体
六、固体分散体的验证
1、热分析法 差示热分析法 (差热分析)
(differential thermal analysis ， DTA) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度的变化关系。 差示扫描量热法 (差动分析) (differential scanning calorimetery DSC) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量 对温度的变化关系。
固体分散体的类型
1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融， 得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。 药物分散状态： 以微晶形式均匀分散在载体材料中(物理混合体)。 低共熔组分比： 最低共熔点时药物与载体之比。
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制成 中间体
胶囊剂、片剂、软膏剂、 栓剂以及注射剂等
1
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2 、固体分散体的特点※
(1) 优点
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
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固体分散体的速释和缓释原理
(二)缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。 载体材料：
水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。 获得理想的缓释效果的方法：
加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔剂(增加渗透， 调节药物释放速率)。
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分类
二、固体分散体的常用载体
水溶性载体材料 难溶性载体材料
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
乙烯聚合物 纤维素衍生物
肠溶性载体材料 纤维素类
聚丙烯酸树脂类
固体分散体的类型
2、固体溶液(Solid solution)
分散物具有类似于溶液的分散性质。 药物分散状态： 以分子状态在载体材料中均匀分散。 ⑴按药物与载体材料的互溶情况分为 ①连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。 ②非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。 ⑵按溶质分子在溶剂中的分布方式分为 ①置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。 ②填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。
(2) 缺点
①药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象； ②滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。
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二、固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
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六、固体分散体的验证
3、红外光谱法
红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成 或其他相互作用。
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四、固体分散体的速效和缓释原理
※ (一)、速释原理
1、改变药物的分散状态 n 增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态 n 形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态 2、载体材料对药物溶出的促进作用 n 载体材料可提高药物的可润湿性 n 载体材料保证了药物的高度分散性 n 载体材料对药物有抑晶性
加入药物
熔融状混合物
剧烈搅拌
迅速冷却 固体分散体
置钢板上
冰水 冷空气
骤冷
固体分散体
适当温度
放置
变脆
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2、溶剂法
药物+载体
有机溶剂
溶解
药物 载体
有机溶剂
溶解溶解源自混合除去有机溶剂 固体分散体
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1、水溶性载体材料
(2) 聚维酮 (聚乙烯吡咯烷酮， PVP) 规格： PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性： 无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，( 但加热到150℃时变色)，熔点较高，易溶于水和多种 有机溶剂。 应用： 宜用溶剂法制备固体分散物
就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。 n 了解固体分散体的分散性质: 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固
体分散体的x射线衍射图谱。 n 了解药物的结晶性质及结晶度大小：
物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变； 药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。
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固体分散体的类型
3、共沉淀物(也称共蒸发物， coerecipitates)
药物与载体材料二者以恰当比例而形成。 药物分散状态： 非结晶性无定形物。 常用多羟基化合物作载体。 例如：枸橼酸、蔗糖、 PVP、葡萄糖、木糖醇
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一、 概述
1、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion ， SD) ：
将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。 固体分散技术：制备固体分散体的技术。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态
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三、固体分散体的类型
简单低共熔 混合物
固体溶液
共沉淀物
按药物与载体材料 的互溶情况分类
连续性固体溶液 非连续性固体溶液
按溶质分子在溶剂中 填充型固体溶液
的晶体结构分类
置换型固体溶液
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① 乙烯聚合物： 聚乙烯醇 (PVA)、 PVP-PVA、PVPP ②纤维素衍生物： HPC、HPMC
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2、难溶性载体材料
(1)纤维素类：乙基纤维素(EC)
溶于乙醇、苯、丙酮、 CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。 (2)聚丙烯酸树脂类： (甲基丙烯酸共聚物) 含季铵基的聚丙烯酸树脂(渗透型) (包括Eudragit RL100、Eudragit RS100)。 在胃液中可溶胀(不溶解)，在肠液中不溶； (3)脂质类：胆固醇、 β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。
(4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成→低共熔物。
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1、水溶性载体材料
(5)糖类与醇类
右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG类高分子做成联合载体。 甘露酸、山梨醇、木糖醇： 水溶性强，毒性小; 适用于剂量小、熔点高的药物。 (分子中有多个羟基，可与药物以氢链结 合生成固体分散体) (6) 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。 (7)其他亲水性材料
不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。
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1、水溶性载体材料- PEG
分散药物的机制：
熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成→分子分散体或分子分散的固态溶液 增溶作用的相关因素： 药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统 PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可
以考察其药物在载体中的分散程度。
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六、固体分散体的验证
2、X射线衍射法(X—ray diffraction)
每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。 n 定性地鉴别固体分散体中药物分布情况： 若有药物晶体存在，则在衍射图上
采用熔融法制备。
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3、肠溶性载体材料
(1)纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50 羧甲基乙基纤维素(CMEC) ⑵聚丙烯酸树脂类 (甲基丙烯酸酯共聚物) Eudragit L、 Eudragit S (相当于Ⅱ号及Ⅲ号) 分别在pH值大于6和7的介质中溶解， 用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体