糖尿病药物的作用靶点

糖尿病药物的作用靶点

摘要：糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病,目前传统的降糖药物均有各自的局限性,如:磺脲类和胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍和α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物。通过查阅文献对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析、归纳和总结。文中就胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二基肽酶-4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物的作用机制、临床疗效和安全性三方面进行阐述。

糖尿病是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代性疾病。目前，糖尿病在全球围己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76％。由于糖尿病并发症的高发性和严重性，糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗[1]。

1. 胰岛素分泌促进剂

1.1 磺酰脲类

磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，是不依赖血糖浓度的胰岛素促泌剂。第一类磺酰脲类降糖药在体代部位主要是磺酰基芳环上对位取代基R，由于蛋白质结合率和代速度的不同造成了它们作用时间的差异。如甲苯磺丁脲的分子中R为甲基，在体易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。对位如引入体积较大的取代基如β-芳酰胺乙基时，活性更强，此即第二代口服降血糖药。其特点是吸入迅速，与血浆蛋白的结合率高，作用强且长效、低毒。其体主要经脂环的羟基化而失活。

磺酰脲类化合物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类化合物会和其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同时服用，可能会使

游离药物浓度水平上升。该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进Insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子流；钙离子的流入会导致β细胞分泌Insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的Insulin分泌模式是相似的，但与葡萄糖介导的Insulin并不相同。该类药物对Insulin分泌的影响是随时间而变化的，开始用药时血Insulin水平会升高，但用药一段时间后血Insulin就会降至正常水平。另外，磺酰脲类化合物对肝脏糖异生具有抑制作用。同时，也能增强外源性Insulin降血糖作用。

1.2 非磺酰脲类

这类药物和磺脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。于进餐时口服，使胰岛素快速释放，可有效降低餐后血糖。代表药物有瑞格列奈、那格列奈等。

1.3 肠促胰岛素

肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合从而刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素[2]。

1.3.1 胰高血糖样肽(GLP-1)等多肽类激素及其类似物

GLP-1的类似物主要通过对GLP-1结构进行改造以使其在体可抵抗DPP- IV的降解作用，延长GLP-1 的生物半衰期，具有良好的临床应用前景，经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但缺点是必须注射给药。部分已经上市或正在进行临床试验，例如：艾塞那肽、利拉鲁肽和依西那肽等[3,4]。

1.3.2 二肽酰肽酶-IV(DPP- IV)抑制剂

由于肽类药物的代稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。DDP-IV抑制剂可以口服，通过抑制DDP-IV的活性来维持体GLP-1水平。近年，国外批准上市治疗糖尿病的DDP-IV抑制类新药有磷酸西他利停(Sitagliptin

phosphate)和维达利停(Vildagliptins)等。

1.3.3 胰高血糖素受体拮抗剂

胰高血糖素受体是属于肠促胰肽族。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1-胰高血糖素酰胺和去组氨酸 1 [谷氨酸9]，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物[5-8]。

2. 腺苷酸活化蛋白激酶AMPK

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶，由α、β和γ3个亚单位组成,主要作用是协调代和能量平衡。AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用, 并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。

葡萄糖体稳态的平衡由肝葡萄糖生成和周缘组织的葡萄糖摄取两方面来维持。最近研究发现: TORC2蛋白(一种调节转录因子活性蛋白)在调控肝脏葡萄糖代中起到关键的作用; AMPK的活化能够使TORC2 磷酸化或抑制TORC2 的脱磷酸化, 从而使TORC2滞留在细胞质,此时与糖生成相关酶的表达受阻,糖生成减少[ 5]，促进周缘组织的葡萄糖摄取,可能涉及以下两种方式:一是诱导葡萄糖转运蛋白 4 (GLUT4)向浆膜转移;二是通过磷酸化转录因子,开启GLUT4基因的表达。虽然AMPK的激活对于A ICAR诱导的骨骼肌摄取葡萄糖是必须的,但是AMPK激活本身并不足以增加葡萄糖的转运。AMPK抑制型突变体可完全抑制A ICAR诱导的葡萄糖摄取,但仅部分抑制肌肉收缩刺激的葡萄糖摄取,这表明AMPK在肌肉收缩诱导的葡萄糖摄取中只传递部分信息,该过程还存在着其他不依赖于AMPK的通路。磷酸果糖激酶(phosphorfructokinase, PFK)是糖酵解的限速酶。在体实验中发现,心肌缺血可以激活AMPK,进而促进PFK的活性,糖酵解增强;在体外, AMPK可磷酸化PFK,增加其活性,进一步证明了AMPK直接参与了糖酵解的调节。另外,在对离体骨骼肌细胞的研究中发现: AMPK不仅促使葡萄糖摄取,还抑制糖原的合成,从而促进葡萄糖向糖酵解方向转化。在肝细胞中,活化的AMPK不仅可以通过抑制6-磷酸果糖2-激酶、L 型丙酮酸激酶等抑制葡萄糖酵解,还能通过抑制果糖1, 6-二磷酸酶抑制糖异生。总之,AMPK通过调节肝葡萄糖的转化,增强骨骼肌对葡萄糖