药物化学--外周神经系统药物
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第五章
外周神经系统药物
《药物化学》配套光盘
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
掌握
掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、 盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理 化性质、临床用途 ；
熟悉
熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体 拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱 能神经系统药物、影响肾上腺素能 神经系统药物的结构特点、作用特 点；
离子结合位点 -O
Glu O
d+
O d-
+
O
N
His H
N
N
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理
乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子，其分子结构最显 著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达 2 nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。AChE 活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位： 含丝氨酸、组氨酸，能与ACh的羰基碳原子结合；②阴 离子部位：至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静 电吸引ACh的季铵阳离子基团；③疏水性区域：与酯解 或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨 酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作 用。近期研究显示在酶活性中心部位，过去认为静电吸 引底物中正电荷（氮）部分的带6～9个负电荷的阴离子 部位可能并不存在，因其仅有一个带负电荷的Glu199残 基。ACh的季铵阳离子基团可能通过与AChE峡谷的芳香 氨基酸残基Trp-84的电子发生相互作用而结合。
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物
拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
（一）M受体拮抗剂
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体 （唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳） ，加速心律，松 弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。
临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：
➢ 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 ➢ 合成M受体拮抗剂
磷酰化乙酰胆碱酯酶难水解的原因是它可以发生一种称 为“老化”（Aging）的过程，即磷酰化酶的磷酸酯键 水解开裂，生成磷酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小， 比原来的磷酰化酶更难发生进一步水解，因此，老化的 磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻， 重新释放出活性的AChE。所以当发生中毒时，应立即及 时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或 数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复 酶活性。
1. 茄科生物碱类
颠茄 茄科植物 曼陀罗
莨菪
分离 阿托品[(+)莨菪碱 ]
（-）东莨菪碱（天仙子碱）
N CH3
阿托品
东莨菪碱
O
N CH3
H CH2OH
O CCH O C6H5
H CH2OH
O CCH O C6H5
属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯
茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
OH O
抑制钙离子通道
孤儿受体
释放乙酰胆碱
有可能用于治 治疗心动徐缓 疗冠心病和心 性心率失常
动过速
治疗痉挛性血管 治疗慢性阻塞
病、手术后腹气 性呼吸道疾病
胀、尿潴溜
、尿失禁
缺乏特异性配基
缺乏特异性配基
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
（一）胆碱受体激动剂
临床应用M受体激动剂 ①手术后腹气涨、尿潴留； ②降低眼内压，治疗青光眼； ③缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他 老年性痴呆； ④大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛 作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆 碱药还可缓解帕金森症。
O
+ AchE Ser OH
MAP O P (OR)2
二、 抗胆碱药
1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周：去极化型：氯化琥珀胆碱
非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
一些有机磷酸酯类衍生物是有效的AChE抑制剂，这是利 用磷酸酯对水解极为稳定的性质设计的。它们的作用机 理与氨基甲酸酯类可逆性酶抑制剂相同，但是生成的磷 酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出 活性的AChE，所以称为不可（难）逆性AChE抑制剂。其 结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及 时用胆碱酯酶复活药救治。
了解
了解β-受体拮抗剂的构效关系，外 周神经系统药物的发展概况。
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
重点
硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄 碱的名称、化学结构、理化性质； 影响肾上腺素能神经系统药物的结 构特点
难点
典型药物的化学结构和结构特点；拟 肾上腺素药的构效关系、体内代谢。
乙酰胆碱酯酶复活剂
碘解磷定
N
（氯解磷定）
N
OHI
N
N
OH Cl
CH3
C H3
Pralidoxime iodide Pralidoxime chloride
AchE
O
Ser O P OR
OR
+ HO
PAM
O
AchE Ser O P (OR)2
HO PAM
使用时避免与碱性药物合用 否则会形成剧毒氢氰酸
胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰 胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水 解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。
NO O
N+
NaOH NaO
. Br
N
+ (CH3)2NCOONa
(CH3)2NH
（2）鉴别： 本品 NaOH 酚钠盐 重氮苯磺酸 偶氮化合物
NO O
N+ . Br-
Cl N N
NaO
SO 3H
NaOH
NaOH NaO N NN
N SO3Na
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
乙酰胆碱酯酶复活剂
胆碱酯酶复活剂（Cholinesterase reactivator） 解 磷定（Pralidoxime）是为数不多的应用化学作用原理 设计新药并取得成功的实例之一。磷酸酯类不可逆胆碱 酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化酶水解速度非常慢，比 羧酸酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂 水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。羟胺是强的亲核 性化合物，能显著提高磷酰化酶的水解速率，但羟胺有 一定的毒性，它的类似物可能减小毒性。理想的解毒剂 应该对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有 羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝 氨酸残基位置接近。Wilson等设计吡啶甲醛肟季铵盐， 设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位 的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶 的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸 氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱 酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2–吡啶甲醛肟 季铵盐最有效。
O
N+(CH3)3 XX = Br, CH3SO4
化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 芳香环部分 氨基甲酸酯部分
阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-
N
O 3 2 1 N+
性质
O
. Br -
（1）稳定性：
性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解 产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的 二甲胺
N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟 碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体
（N受体） 分为N1，N2亚型
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
受体
M
M1
M2 M3
M4
M5
N
N1
N2
分布
生理功能
激动剂药物作用
拮抗剂药物作用
epimerization
差向异构化
O ONa OH N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C H
N
CH3
异毛果芸香碱
氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride
）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
特点： S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
H2N
O
H2N
传入神经 局部麻醉药
思考题 毒蘑菇为何有毒？ 豆类为何熟后再食用？ 有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？
第一节 影响胆碱能神经系统药物
胆碱的生理作用
神经递质
乙酰胆碱
O
N+ O
交感神经节前纤维
副交感神经节前节后纤维 acetylcholine
运动神经纤维
一、拟胆碱药
M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感， 称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体） 分为M1，M2，M3，M4，M5亚型
学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容单选题单选题多选题多选题问答题问答题学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用案例分析案例分析外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物神经系统的分中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统传出神经系统传出神经系统传出神经系统传出神经系统传入神经系统传入神经系统传入神经系统传入神经系统统统运动神经系统运动神经系统运动神经系统运动神经系统植物神经系统植物神经系统植物神经系统植物神经系统胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经肾上腺能神经肾上腺能神经肾上腺能神经肾上腺能神经递质递质传出神经传出神经神经递质神经递质传入神经传入神经外周神经系外周神经系统药
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物 拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物 拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂基解毒剂
O
应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管 系统的作用几乎无影响——α-甲基的作用。
氨基替代乙酰基的甲基，供电子效应减缓水解。
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱酯酶的复活
由Glu327、His440和Ser200构成的催化三联体负责底物 乙酰胆碱的水解。首先His440的咪唑环上质子与乙酰胆 碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化，从而 使具有部分正电荷的羰基碳受到Ser200的羟基的亲核进 攻，形成过渡态。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙 酰化酶。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰 胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水 解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶 的复活，对开发抗胆碱酯酶药有重要意义。
毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的 一种生物碱
别名：匹鲁卡品 结构：叔胺类化合物
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式
OO N
H3C N CH3
毛果芸香碱
N+
O
NH2 . Cl-
O
氯贝胆碱
稳定性：
OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
大脑皮质、海马、纹状 体、周围神经节和分泌 腺体
与传递神经元的兴奋冲 动有关、调节大脑的各 种功能，并调节汗腺和 消化腺体的分泌
治疗早老 治疗消化 性痴呆 道溃疡
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织
腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑
神经节 神经肌肉接头
引起心肌收缩力 减弱、心率降低 、传导减慢
血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小 、腺体分泌增加
O
阿托品
N CH3 O
OH O
O
东莨菪碱
授课内容 拓展链接
学习小结
学以致用
外周神经系统药物
《药物化学》配套光盘
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
掌握
掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、 盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理 化性质、临床用途 ；
熟悉
熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体 拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱 能神经系统药物、影响肾上腺素能 神经系统药物的结构特点、作用特 点；
离子结合位点 -O
Glu O
d+
O d-
+
O
N
His H
N
N
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理
乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子，其分子结构最显 著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达 2 nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。AChE 活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位： 含丝氨酸、组氨酸，能与ACh的羰基碳原子结合；②阴 离子部位：至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静 电吸引ACh的季铵阳离子基团；③疏水性区域：与酯解 或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨 酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作 用。近期研究显示在酶活性中心部位，过去认为静电吸 引底物中正电荷（氮）部分的带6～9个负电荷的阴离子 部位可能并不存在，因其仅有一个带负电荷的Glu199残 基。ACh的季铵阳离子基团可能通过与AChE峡谷的芳香 氨基酸残基Trp-84的电子发生相互作用而结合。
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
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学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物
拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
（一）M受体拮抗剂
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体 （唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳） ，加速心律，松 弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。
临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：
➢ 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 ➢ 合成M受体拮抗剂
磷酰化乙酰胆碱酯酶难水解的原因是它可以发生一种称 为“老化”（Aging）的过程，即磷酰化酶的磷酸酯键 水解开裂，生成磷酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小， 比原来的磷酰化酶更难发生进一步水解，因此，老化的 磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻， 重新释放出活性的AChE。所以当发生中毒时，应立即及 时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或 数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复 酶活性。
1. 茄科生物碱类
颠茄 茄科植物 曼陀罗
莨菪
分离 阿托品[(+)莨菪碱 ]
（-）东莨菪碱（天仙子碱）
N CH3
阿托品
东莨菪碱
O
N CH3
H CH2OH
O CCH O C6H5
H CH2OH
O CCH O C6H5
属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯
茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
OH O
抑制钙离子通道
孤儿受体
释放乙酰胆碱
有可能用于治 治疗心动徐缓 疗冠心病和心 性心率失常
动过速
治疗痉挛性血管 治疗慢性阻塞
病、手术后腹气 性呼吸道疾病
胀、尿潴溜
、尿失禁
缺乏特异性配基
缺乏特异性配基
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
（一）胆碱受体激动剂
临床应用M受体激动剂 ①手术后腹气涨、尿潴留； ②降低眼内压，治疗青光眼； ③缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他 老年性痴呆； ④大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛 作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆 碱药还可缓解帕金森症。
O
+ AchE Ser OH
MAP O P (OR)2
二、 抗胆碱药
1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周：去极化型：氯化琥珀胆碱
非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
一些有机磷酸酯类衍生物是有效的AChE抑制剂，这是利 用磷酸酯对水解极为稳定的性质设计的。它们的作用机 理与氨基甲酸酯类可逆性酶抑制剂相同，但是生成的磷 酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出 活性的AChE，所以称为不可（难）逆性AChE抑制剂。其 结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及 时用胆碱酯酶复活药救治。
了解
了解β-受体拮抗剂的构效关系，外 周神经系统药物的发展概况。
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
重点
硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄 碱的名称、化学结构、理化性质； 影响肾上腺素能神经系统药物的结 构特点
难点
典型药物的化学结构和结构特点；拟 肾上腺素药的构效关系、体内代谢。
乙酰胆碱酯酶复活剂
碘解磷定
N
（氯解磷定）
N
OHI
N
N
OH Cl
CH3
C H3
Pralidoxime iodide Pralidoxime chloride
AchE
O
Ser O P OR
OR
+ HO
PAM
O
AchE Ser O P (OR)2
HO PAM
使用时避免与碱性药物合用 否则会形成剧毒氢氰酸
胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰 胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水 解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。
NO O
N+
NaOH NaO
. Br
N
+ (CH3)2NCOONa
(CH3)2NH
（2）鉴别： 本品 NaOH 酚钠盐 重氮苯磺酸 偶氮化合物
NO O
N+ . Br-
Cl N N
NaO
SO 3H
NaOH
NaOH NaO N NN
N SO3Na
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
乙酰胆碱酯酶复活剂
胆碱酯酶复活剂（Cholinesterase reactivator） 解 磷定（Pralidoxime）是为数不多的应用化学作用原理 设计新药并取得成功的实例之一。磷酸酯类不可逆胆碱 酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化酶水解速度非常慢，比 羧酸酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂 水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。羟胺是强的亲核 性化合物，能显著提高磷酰化酶的水解速率，但羟胺有 一定的毒性，它的类似物可能减小毒性。理想的解毒剂 应该对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有 羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝 氨酸残基位置接近。Wilson等设计吡啶甲醛肟季铵盐， 设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位 的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶 的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸 氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱 酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2–吡啶甲醛肟 季铵盐最有效。
O
N+(CH3)3 XX = Br, CH3SO4
化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 芳香环部分 氨基甲酸酯部分
阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-
N
O 3 2 1 N+
性质
O
. Br -
（1）稳定性：
性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解 产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的 二甲胺
N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟 碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体
（N受体） 分为N1，N2亚型
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
受体
M
M1
M2 M3
M4
M5
N
N1
N2
分布
生理功能
激动剂药物作用
拮抗剂药物作用
epimerization
差向异构化
O ONa OH N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C H
N
CH3
异毛果芸香碱
氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride
）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
特点： S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
N(CH3)3
H2N
O
H2N
传入神经 局部麻醉药
思考题 毒蘑菇为何有毒？ 豆类为何熟后再食用？ 有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？
第一节 影响胆碱能神经系统药物
胆碱的生理作用
神经递质
乙酰胆碱
O
N+ O
交感神经节前纤维
副交感神经节前节后纤维 acetylcholine
运动神经纤维
一、拟胆碱药
M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感， 称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体） 分为M1，M2，M3，M4，M5亚型
学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用第一节第一节第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物主要内容主要内容单选题单选题多选题多选题问答题问答题学习要求学习要求授课内容授课内容重点难点重点难点拓展链接拓展链接学习小结学习小结学以致用学以致用案例分析案例分析外周神经外周神经系统药物系统药物外周神经外周神经系统药物系统药物神经系统的分中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统传出神经系统传出神经系统传出神经系统传出神经系统传入神经系统传入神经系统传入神经系统传入神经系统统统运动神经系统运动神经系统运动神经系统运动神经系统植物神经系统植物神经系统植物神经系统植物神经系统胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经胆碱能神经肾上腺能神经肾上腺能神经肾上腺能神经肾上腺能神经递质递质传出神经传出神经神经递质神经递质传入神经传入神经外周神经系外周神经系统药
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物 拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
影响胆碱能神经系统药物 拟胆碱药物 抗胆碱药物
第二节
影响肾上腺素能神经系统药物 拟肾上腺素药 肾上腺素受体拮抗剂
主要内容
学习要求 重点难点
外周神经 系统药物
水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
AchE
O
Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
AchE
O
Ser O P O
AchE
OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂基解毒剂
O
应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管 系统的作用几乎无影响——α-甲基的作用。
氨基替代乙酰基的甲基，供电子效应减缓水解。
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱酯酶的复活
由Glu327、His440和Ser200构成的催化三联体负责底物 乙酰胆碱的水解。首先His440的咪唑环上质子与乙酰胆 碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化，从而 使具有部分正电荷的羰基碳受到Ser200的羟基的亲核进 攻，形成过渡态。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙 酰化酶。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰 胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水 解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶 的复活，对开发抗胆碱酯酶药有重要意义。
毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的 一种生物碱
别名：匹鲁卡品 结构：叔胺类化合物
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式
OO N
H3C N CH3
毛果芸香碱
N+
O
NH2 . Cl-
O
氯贝胆碱
稳定性：
OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
大脑皮质、海马、纹状 体、周围神经节和分泌 腺体
与传递神经元的兴奋冲 动有关、调节大脑的各 种功能，并调节汗腺和 消化腺体的分泌
治疗早老 治疗消化 性痴呆 道溃疡
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织
腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑
神经节 神经肌肉接头
引起心肌收缩力 减弱、心率降低 、传导减慢
血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小 、腺体分泌增加
O
阿托品
N CH3 O
OH O
O
东莨菪碱
授课内容 拓展链接
学习小结
学以致用