生物药剂与药动学-第六章

一、药物的肾排泄
(二)肾小管的重吸收 肾小管中主要是由被动重吸收返
回体内。这种被动重吸收与药物 2、肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜构成的，肾 的脂溶性、pka、尿的pH和尿量 有密切关系。 小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动 （1）药物的脂溶性脂溶性 ↗重吸收 （2）尿液pH 值与药物的 pKa对重吸收 因此，酸性尿对水杨酸的排泄 如：水杨酸的pKa=3.0，在 重吸收和被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄 率↗；浓度梯度 ↗不利，而碱性尿能促进水杨酸 重吸收率 ↗ 的影响 。大多数弱酸性、弱碱性药物在 pH7.4时，电离度大于99.9％， 糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处 一些季胺类药物脂溶性很小，几 肾小管中的重吸收易受尿的 pH和药物 的排泄。 在pH=5.0时，仍有 99％电离， 乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。 由主动转运几乎被全部重吸收。 pKa的影响。 因此，假定将肾小管中的尿酸化 到 pH=5.0 时，水杨酸的离子化 对弱酸来说，pH ↗,[A-] ↗,重吸收↘， 程度仍然很高，但其重吸收的速 肾清除率↗。因为弱酸或弱碱的分子型 度却大大增加，排泄量减少。 药物容易从肾小管扩散重吸收返回肾小 管细胞。所以，酸化作用可增加 pKa在 中性范围的弱酸的重吸收。
循环系统
结合型药物
药物排泄
排泄 (Excretion)
含义: 指药物或其代谢产物排出体外的过 程。
药物排泄
药物的作用：一方面取决于药物的剂量和 吸收速度，另一方面也取决于药物的体内清 除（代谢和排泄）速度。 当药物的排泄速度增大时，血中药物
量减少，以致不能产生药效；当药物 由于相互作用或疾病等因素的影响， 药物排泄：是药物自体内消除的一种形式。 排泄速度减慢时，血中药物量增大。 因此，药物排泄速度是直接影 此时如不调整剂量，往往会产生副作 响血中药物量的重要因素，与 用，甚至出现中毒现象。 药效、药效维持时间和毒副作 用密切相关。
一般来说，药物都是异物，在
一、药物的肾排泄
PH，减少巴比妥类未解离型分子 尿液pH对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄 2、肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜构成的，肾 从而抑制了重吸收，促使大量排 泄。 量的影响 小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动 只有pKa介于3～7.5非极性酸 重吸收和被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄 酸性尿pH4.9～5.3 去甲 性药物，其肾清除率与尿 pH变化 糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处 麻黄 密切相关。 碱尿 由主动转运几乎被全部重吸收。 12非极性碱性药物 正常尿 泌量 pKa介于6～ (mg) 的重吸收变化大，其肾清除率可 碱性尿(pH7.8～8.2) 随尿pH值的变化而波动。
时间（h)
(二)肾小管的重吸收 药物中毒，就是由于提高了尿的
再如：碳酸氢钠解救巴比妥类
一、药物的肾排泄
(二)肾小管的重吸收
尿量增加时，药物在尿液中浓度 下降，减少重吸收，尿量减少时， 大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运， 药物浓度增大而重吸收量也增多。 符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小 随着尿量的增加，清除率相应 管内液的药物浓度。 增大，重吸收下降。
成。
一、药物的肾排泄
(一) 肾小球的滤过
静脉注射菊粉溶液分布均匀后，设血浆中菊粉的 1.血液由入球小动脉进人肾小球 流经肾小球的血浆（含白 1. 相对分子质量小于 2000g/mol的小分子 浓度为 Pin，肾小球每分钟滤过血浆容积为 GFR， 菊粉是较理想的测定物质，它是分子量约 蛋白等高分子物质外的溶 2.肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉 则每分钟滤过的菊粉量 =Pin ×（GFR），设尿中 药物比较容易滤过。 5000的水溶性果糖聚合物，能自由地由肾 肾小球毛细血管内皮极薄，其上有很多 质和药物），约有 1／5透 菊粉浓度 Uin ，每分钟排尿体积 V ，每分钟内从尿 3. 血液由入球小动脉进入肾时 小球滤出，既不被肾小管分泌又不被肾小 2. 分子量＜ 70000 、水溶性药物容易滤过。 直径约 6～10 µ m的小孔，通透性高；两 过肾小球的毛细血管壁形 肾小球毛细血管的较高压力超过血 中排出的菊粉量为Uin × V，则：单位时间内尿 管重吸收，不代谢也不贮积在肾，不与蛋 3. 肾小球滤过作用的大小是用肾小球滤过 肾的肾单位总数约有 150万个，肾毛细 成滤液（原尿），进入肾 4.只有未结合的药物才可以从肾小球滤过 浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力， 中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血 白质结合，无毒，该化合物不影响过滤速 率（ GFR）表示的，直接测定 GFR值有困 血管壁的总面积在 1.6㎡上，滤过面积大。 小球的囊腔，肾小球滤过 浆体积所提供，即： 为一种加压过滤。 率，且易测定。由于单位时间内尿中该物 5. 血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔， 难，但可藉给予适宜的物质测定，由该化 Pin×GFR＝Uin× V GFR＝Uin × V／Pin 作用的速度快、量多，每 质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质 成为肾小球滤过液或称原尿。 合物的清除率来计算肾小球滤过率。 GFR ：为肾小球滤过率 天的滤过量大约可达 180L 的血浆体积所提供，这时菊粉的清除率与 因此，菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率。 血浆肾小球滤过率相等。
药物排泄
药物排泄途径
１、肾排泄 ２、胆汁排泄
•肾小球滤过 •肾小管主动分泌 •肾小管被动重吸收
肝肠循环
３、乳腺排泄
４、其他
汗腺、呼吸、唾液、泪水
第6章 药物排泄
生物药剂学
第1节 药物的肾排泄
Excretion
肾是机体药物排泄及其代谢的最重要器官。 肾单位的功能是：排泄体内代谢废物和 假设药物的重吸收分数为FR， 外来物质，保持水分和电解质平衡。 特点：人的左右肾分别有 100万～ 总排泄率为： 肾的基本机构是肾单位： 肾小球每分钟可接受并滤过120ml血浆。 200万个肾单位。基本组成成分是： 排泄率 = （ 1-FR ） [ 滤过率 + 分泌率 ] 滤过液进入肾小管，大部分水分被重新 肾小球和肾小管（近曲小管、髓袢和 药物肾排泄模式图 6-2 吸收，只有 1 远曲小管）。 ～2ml以尿液排出。 药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌 其中：集合管不包括在肾单位内，但其功 和肾小管重吸收三者综合作用的结果。 能上与远曲小管密切相关，共同参与尿的生
一、药物的肾排泄
(四) 影响药物肾排泄的因素：
1、蛋白结合率
3、药物pKa与脂溶性
酸化尿（NH4Cl） 弱酸性药物排泄↓ 弱碱性药物排泄↑
2、尿量
4、尿液pH值
碱化尿(NaHCO3) 弱酸性药物排泄↑ 弱碱性药物排泄↓
一、药物的肾排泄
式中CLr为肾清除率，U为代表 (五) 肾清除率 某药物在每毫升尿中含量，V为 肾清除率可能反映药物排泄的机理。 每分钟的尿量，则每分钟从尿中 若一个药物肾小球滤过而没有肾小管分 肾清除率代表在一定时间内（通常以每 1、含义： 其特点是：把每单位时间排出的尿量（ V）、 排出该药物的量为 U · V ，除以该 泌或者吸收，肾清除率的正常值为 尿中某一药物的浓度（ U）和血浆中所含该 分钟为单位）肾能使多少容积（通常以毫升为单位） 各种不同药物通过肾排泄而被清除的情况差 药物在每毫升血浆中的含量 P， 125ml/min ，低于此值表示有肾小球 药物的浓度 (P ）三者结合起来考虑，而不 的血浆中该药物清除的能力。 别是很大的。为了解肾对各种药物由肾排泄被 就得到肾每分钟清除了CLr毫升 是单凭其中任一个数值。其原因在于尿中 滤过和肾小管重吸收两个过程；高于此 的药物主要来源于血浆，在每一单位时间 清除的功能，常用肾清除率 renalclearance， 的该药物。 如肾对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中 值时表示有肾小管分泌作用参与，故肾 内，随尿排出的每一种药物的总量 简言之，肾清除率就是指每单位时间内从肾排出 CIr 定量描述药物通过肾的排泄效率。 清除率应为： 的该药物被清除掉。 （U·V），不仅决定于肾的功能，还受血 的某一药物的总量对当时血浆中这一药物浓度的 U V 浆中该药物的浓度影响。如果血浆中所含 比值，即 U· V ／P 。 CLr 该药物浓度高，则该药物在单位时间内由 P 肾排出的总量将较多；反之，排出总量较 少。
一、药物的肾排泄
(二)肾小管的重吸收
1.人体每天流过肾的血液约1700～1800L，其 中由肾小球滤过的约170～180L（120～130ml／ min），人体血液中液体部分的血浆只有3L，若 滤过的液体全部作为尿而排泄出体外，则可立即 陷入脱水状态。而人体每日尿量约1.5L左右，可 见滤过的水的绝大部分（约99％）被重吸收。
（3）尿量
一、药物的肾排泄
(二)肾小管的重吸收
苯巴比妥中毒解救办法
1)用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用
2)静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离 子化,从细胞内向细胞外转运，使血中药 物浓度增加，减少药物向中枢神经转运， 与此同时，使尿液碱化,肾小管重吸收量 减少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒 昏迷时间缩短2／3左右。
6、血浆蛋白结合率一般不影响肾小管 分泌速度，因未结合型药物主动转运后， 结合型药物能很快解离。
一、药物的肾排泄
（2）这种转运机制具有以下几个特点：
a．需要能量，可受二硝基苯酚（DNP）的抑制； (三) 肾小管的主动分泌 b．可以从低浓度向高浓度反向转运，甚至有的 许多有机胺类化合物，在生理条件下呈阳离子 药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几 状态，可通过近曲小管处主动分泌，使其在尿 5.类型: 乎全部从血浆中清除； 去甲肾上腺素、多巴胺、维生素B6、 液中的排泄速度增加。如：烟酰胺的代谢产物 1)阴离子转运系统（有机酸分泌机制） 肌肝等肾小管分泌具有有机酸和有 ．通过该机制转运的有机酸有竞争性抑制； NC 一甲基烟酰胺；吗啡的代谢产物二羟基吗啡， d．若逐渐增高血浆中浓度时，药物转运量将达 机碱的双重转运，既可被阴离子转 P-糖蛋白将药物从基底 排泄量都大于肾小球滤过量。这种阳离子转运 （１）代表性物质： 2)阳离子转运系统（有机碱分泌机制） 到恒定值，即为肾小管分泌的饱和转运量。 机制与阴离子转运机制一样，须供应机体能量， 运抑制剂丙磺舒所抑制，亦可被阳 膜转运到顶侧膜向小管 对氨基马尿酸 PAH ，因此又称为 能逆浓度递度转运，也能出现竞争性转运抑制 3)两性电解质 离子转运抑制剂花青 863和妥拉苏 液中转运。 PAH 系统，通过这种系统分泌的药物 如：丙磺舒与转运载体的亲和力较大，能抑制多 和转运量的饱和现象，但与阴离子转运系统并 林所抑制。 4)药泵机制（ P-糖蛋白参与） 种阴离子的分泌；能阻断青霉素的肾小管分泌， 无直接的抑制关系。 有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪 从而延长其在体内作用的持续时间。 类、杂环羧酸类、烯醇类等。
一、药物的肾排泄
(三) 肾Βιβλιοθήκη Baidu管的主动分泌
4.肾小管分泌具有如下特征： 1.机制: 肾小管的主动分泌是将药物转运至尿中 3. 1肾小管主动分泌的意义：可以解 、需载体参与；2、需能量；可受ATP 排泄,是主动转运过程。 酶抑制剂：二硝基酚（DNP）抑制； 释某些药物尽管血浆蛋白结合率高， 3、逆浓度梯度； 不经过肝代谢也很快被消除。血浆 2.可转运的药物类型：有机弱酸性或弱碱性 4、存在竞争性抑制作用； 蛋白结合率不影响肾小管分泌速度， 药物，如对氨基马尿酸等有机弱酸、 5、有饱和现象：当血药浓度↗，肾小 是由于未结合型药物转运后，结合 胍和胆碱类有机弱碱等。 管分泌量 ↗将达到特定值，该值被称为 型药物能很快解离之故。 肾小管的饱和分泌量。
苯巴比妥中毒解救办法1用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用苯巴比妥中毒解救办法1用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用2静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离子化从细胞内向细胞外转运使血中药物浓度增加减少药物向中枢神经转运与此同时使尿液碱化肾小管重吸收量减少尿排泄增加可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短23左右
生物药剂学
供药剂专业用
第6章
药物排泄
Chapter 6 Excretion of Drug
湖南中医药大学药剂教研室
严建业
药物体内ADME过程
组织
Binding and storage
肝等
Biotransformation
靶器官
Sites of action
Absorption
给药部位
自由型药物
Excretion
一、药物的肾排泄
(二) 意义：
菊粉的清除率可作为人和动物 肾小球滤过率的客观指标。
1.在正常成年男子约为125ml／min，妇女大约低 10％，疾病状态，如：肾功能不全时，GFR↘
2.药物的GFR＜菊粉的清除率，表明有肾小管重 吸收，如：尿素78ml/min。 3.药物的GFR＞菊粉的清除率，表明有肾小管主 动分泌，如：肌肝175ml/min。