应用新型抗凝药物患者的围手术期管理

应用新型抗凝药物患者的围手术期管理
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【综述】
近年来的随机对照临床试验结果显示，使用新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant, NOAC）在非瓣膜病心房纤颤（房颤）患者中预防脑卒中的疗效不差于华法林，全因病死率降低，颅内出血和出血性脑卒中减少，且具有以下优点：① 不需要常规监测凝血功能；
② 除特殊情况（肝肾功能衰竭、高龄和低体重等），一般治疗人群不需调整剂量；③ 口服后吸收快，血药浓度快速达峰并发挥抗凝作用；
④ 半衰期短，停药后抗凝作用消失快；⑤ 不受食物药物影响。

1 NOAC介绍
1.1 达比加群
达比加群是现在唯一通过美国食品药品监督局（FDA）批准的直接凝血酶抑制剂，经口服吸收后在体内转化为具有直接抗凝活性，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合后，阻断凝血途径。

具有起效快、疗效确切、作用时间短并且可逆的优点。

符合围手术期需要抗凝药物的要求。

1.2 利伐沙班
利伐沙班是一种可逆性直接X因子抑制剂，能抑制凝血酶原转化为凝血酶Xa因子抑制剂，能阻断凝血瀑布的内源性、外源性途径。

一项房颤患者应用华法林和利伐沙班的多中心研究结果表明，利伐沙班可作为华法林的替代抗凝药物，并且在降低致命的颅内出血并发症中优于华法林，但是在两组患者的预防栓塞风险上差异没有统计学意义。

1.3 阿哌沙班
阿哌沙班是另一种高选择性、可逆性直接X因子抑制剂。

Easton 等研究评价了房颤患者分别使用阿哌沙班和华法林的抗凝效果。

结果显示，与华法林相比，阿哌沙班可降低已出现短暂性脑缺血发作患者的脑卒中和大出血发生率，降低患者病死率，虽然并不是全部差异有统计学意义，但是受益人群人数很大。

1.4 依杜沙班
依杜沙班是第3个通过FDA认证的直接X因子抑制剂。

Giugliano 等研究显示，60 mg的依杜沙班相对于华法林在房颤患者卒中和栓塞的预防中并没有优势。

而且在肌酐清除率高于95 ml/min 的患者增加了缺血性卒中的风险，可能和高肌酐清除率降低血中有效药物成分浓度有关
1.5 研究中的Xa因子抑制剂
Darexaban、Betrixaban、Nokxaban都处于不同的药物研究阶段，临床研究较少。

孙秀波等关于NOAC与华法林对比治疗房颤的有效性和安全性的Meta分析纳入 11 篇随机对照研究，总计75 621 例患者。

结果显示NOAC的有效性及安全性均优于华法林，前景广阔（表1）。

2 围手术期NOAC的管理
2.1 患者自身情况及择期手术出血风险评估
NOAC在患者体内的药效受患者自身因素影响，主要包括：肝、肾功能异常、同时服用抗血小板药物、肥胖或消瘦以及影响NOAC代谢的酶系统异常。

目前尚无关于NOAC受年龄、肥胖和消瘦的数据。

研究较多的是NOAC代谢受肝肾功能影响。

围手术期是否停用NOAC 还和手术的种类有关，一般认为，像小的口腔科手术、皮肤科手术和眼科创伤小的手术出血风险较小，不需要停用NOAC 。

内镜治疗、前列腺或膀胱活检、起搏器植入和血管造影术属于低出血风险手术。

低出血风险手术中关于血管造影、起搏器植入方面的研究较多，但是研究结果不尽相同。

其他的如神经外科手术、蛛网膜下腔穿刺、硬膜外穿刺、胸腔腹腔手术、大的整形外科手术、肝脏或肾脏活检属于高出血风险的手术。

2.1.1 慢性肾损伤
肾功能损伤是房颤患者发生栓塞的有效预测指标，肌酐清除率<60 ml/min是房颤患者发生卒中和栓塞的独立危险因素。

2015年EHRA指南根据肌酐清除率的值，按不同药物和出血情况，制定了NOAC 4种药物的停药时间指南（表2）。

2.1.2 慢性肝功能损伤
除利伐沙班外，目前的文献中其他NOAC被认为在轻微肝功能受损情况下，其代谢不受影响，大多数研究中，纳入的患者都是肝功能Child-Pugh分级A~B级。

而单次剂量的利伐沙班在患有轻微肝损伤
（B级）的患者中，可出现药物清除率降低和药效增强。

2.2 新型抗凝药物与麻醉方式的选择
服用NOAC患者在手术中选择全身麻醉直接影响较小，主要影响在于手术种类。

椎管内麻醉和神经阻滞的患者则可能受服用NOAC药物影响引起一些并发症，其中血肿发生率较正常人群增加。

即使患者的血小板计数、血浆凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）都正常，也不能完全认为区域麻醉是安全的。

椎管内麻醉属于高出血风险操作，正常肾功能条件下，达比加群至少需要停用2 d，利伐沙班和阿哌沙班至少需要停用1 d，才可以进行硬膜外麻醉。

欧洲麻醉指南指出，椎管内置管至少需要在最后一次服用达比加群34 h、阿哌沙班26~30 h或利伐沙班22~26 h后移除。

患者年龄增长，往往会伴随肝、肾功能异常和服用药物致使血浆药物浓度增高，使椎管内操作出血风险增高。

但是这方面的研究主要是来自年轻志愿者的数据，目前还没有老年患者的相关研究。

专家共识推荐使用超声引导下的区域麻醉及超声引导下的导管移除。

但目前也没有证据支持超声的使用在减少并发症方面具有显著的优势。

2.3 抗凝药物及凝血功能检测
关于NOAC的研究很多，但目前还没有可准确检测服用NOAC患者凝血功能状态的独立检测手段。

围手术期应用达比加群患者需行凝血功能检测。

一个关于应用达比加群房颤患者凝血功能检测发现，通过液相色谱/质谱技术，血浆中游离的达比加群水平与患者间接凝血酶抑制剂检测（hemoclot trombin inhibitor, HTI）和蛇静脉酶凝结时间（ecarin clotting time, ECT）有很高的相关度。

因此，HTI和ECT先对于标准的APTT、PT 检测更有价值。

在另一个研究中，证明了APTT和TT与达比加群血药浓度相关。

其中TT对达比加群的存在非常敏感，而APTT在判断达比加群的浓度可否发挥抗凝中起到重要作用。

这对于不能做HTI和ECT
检查时，患者围手术期准备具有重要作用。

利伐沙班和达比加群一样，只有特殊情况下需要检测凝血功能。

经验证PT与利伐沙班的血药浓度线性相关，但是不同的利伐沙班剂型会导致PT数值差别较大，所以PT不可以作为利伐沙班的标准检测。

抗Xa抗体显色实验可较准确反映利伐沙班的血药浓度，但是并不能反映利伐沙班的活性状态，且受取血时间影响较大。

所以围手术期应用利伐沙班的检测指标还并不确切。

PT、INR、APTT都不能作为阿哌沙班的有效检测手段，在没有其他检测时，PT正常可作为阿哌沙班无活性的指标。

标准化的抗Xa抗体显色可作为阿哌沙班血药浓度和药物活性的有效检测手段（表3）。

2.4 出血处理及NOAC拮抗
患者出现出血时，首先要明确最后一次服用NOAC的时间。

出血较轻微时，可以仅停用NOAC、口服活性炭、利尿加速排泄，必要时使用止血药。

出血较严重时可能需要外科干预、拮抗药物，或者透析治疗。

2015年的指南中有详细解释。

红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆是最早用于出血处理和逆转NOAC的抗凝作用物，当出血严重时可加用凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates, PCC）。

在服用达比加群和利伐沙班的健康志愿者临床药物实验中，PCC作为非特异性NOAC拮抗药，可以使PT升高，加快血栓形成，但是不能恢复到正常水平。

在
临床数据回顾研究中，对于实际出血患者的疗效并不确切，还可能增强凝血反应，增加血栓的风险。

Idarucizumab是全球首个获得美国FDA批准的NOAC达比加群特异性逆转剂，是一种人源性单克隆抗体片段，在各项临床研究中均显示出良好的有效性和安全性。

Andexanet Alfa是一种人源的重组FXa变异体，通过对FXa 修饰后，其拥有与FXa 抑制剂和肝素-抗凝血酶复合物等表现出较高的亲和性，从而起到促凝作用，其二期临床实验证实Andexanet Alfa可呈剂量依赖性逆转利伐沙班，其三期临床实验还在进行中。

Aripazine是一种水溶性小分子化合物，以非共价氢键结合的方式连接在口服凝血酶、FXa 抑制剂，以阻止它们发挥抗凝作用。

其一期实验证实了对利伐沙班和阿哌沙班逆转的有效性，二、三期临床实验还在筹备中。

2.5 术后NOAC恢复使用
一旦血流动力学恢复稳定，应恢复使用NOAC，以预防血栓生成。

但是没有术后NOAC恢复使用的队列研究。

根据患者的出血和栓塞风险综合评估，一般低出血风险的患者术后24 h恢复NOAC服用，高出血风险患者术后48~72 h恢复使用。

如果患者术后不能服用NOAC，可使用低分子肝素替代治疗。

这些推荐基于药品说明。

3 结论
NOAC因其起效迅速、半衰期短、食物药物相互作用少、出血并发症少、无需频繁监测INR，逐渐成为房颤患者的抗凝选择。

该类患者的围手术期管理中，患者自身疾病、手术以及麻醉对围手术期出血及栓塞的影响研究较多，但是服用药物后的凝血功能及抗凝药物的体内活性检测尚无方便和准确的方法，使服用NOAC的患者围手术期管理难度增加。

同时，除达比加群有仍未上市的特异性拮抗药
Idarucizumab外，其他药物的拮抗还依赖于新鲜冰冻血浆和PCC，患者围手术期出血的处理及其效果还需要我们的关注和研究。