基于AllinOne合成模块的雌激素受体显像剂18F-FES自动化合成

学术论著
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②中国医学科学院北京协和医学院核医学科 疑难重症及罕见病国家重点实验室 中国医学科学院罕见病研究中心 核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室 北京 100730*通信作者：huoli@
作者简介：黄政海，男，(1994- )，硕士，研究实习员，从事放射性药物研发工作。

[文章编号] 1672-8270(2022)02-0031-05 [中图分类号] R817.9 [文献标识码] A
Automated synthesis of photographic developer 18F-FES of estrogen receptor based on ALLinOne/HUANG Zheng-hai, REN Chao, HUO Li//China Medical Equipment,2022,19(2):31-35.
[Abstract] Objective: To apply AllinOne synthesis module in automatic synthesizing photographic developer 16α-Fluorine18(18F)-17β-estradiol (18F-FES) of estrogen receptor (ER) so as to provide support for the further application of 18F-FES in clinical practice. Methods: AllinOne synthesis module was adopted, and 3-O-methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) was used as the precursor to react with dried 18F ion as nucleophilic reaction. And they underwent successively acid hydrolysis and neutralization with NaOH. And then, the high performance liquid chromatography (HPLC) was used to separate and purify the reaction mixture, and the 18F-FES was obtained finally. The corresponding test of quality controls of the product 18F-FES were performed. Results: In the synthesis of 18
F-FES, the synthesized time was 70 min, and synthesized average efficiency of 6 syntheses without rectification was (38.87%±3.52)%, radiochemistry purity of the product was over 98%. The results of sterility test, bacterial endotoxins test, abnormal toxicity test and the content of residual solvent acetonitrile all met the requirements of Chinese Pharmacopoeia (2020 Edition). Conclusion: The ER receptor photographic developer 18F-FES was successfully automatically synthesized by using AllinOne synthesis module. The product quality of produced 18F-FES meets the clinical requirements, which provides support for promoting the clinical application of 18F-FES.
[Key words] Estrogen receptor (ER); 16α-Fluorine18(18F)-17β-estradiol (18F-FES); Automated synthesis; AllinOne synthesis module; Photographic developer
[First-author’s address] HTA Co., Ltd., Beijing 102413, China.
[摘要] 目的：应用AllinOne合成模块自动化合成雌激素受体(ER)显像剂16α-氟18(18F)-17β-雌二醇(18F-FES)，为18
F-FES在临床中的进一步应用提供支持。

方法：采用AllinOne合成模块，以3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)为前体，与干燥后的18F -发生亲核反应，再依次经酸水解及碱中和，经过高效液相色谱(HPLC)法分离并纯化后获得18F-FES产品，并进行质量控制检测。

结果：在18F-FES的合成中，合成时间为70 min，6次合成不校正合成平均效率为(38.87±3.52)%，产品放射化学纯度＞98%，无菌检测、细菌内毒素检测、异常毒性检测及残留溶剂乙腈含量检测结果均符合《中华人民共和国药典》(2020年版)要求。

结论：应用AllinOne合成模块成功地自动化合成了ER受体显像剂18
F-FES，制备出的18F-FES产品质量符合临床要求，为推动18F-FES在临床上的应用提供了支持。

[关键词] 雌激素受体；16α-氟18(18F)-17β-雌二醇(18F-FES)；自动化合成；AllinOne合成模块；显像剂DOI: 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2022.02.008
黄政海① 任 超② 霍 力②*
基于AllinOne合成模块的
雌激素受体显像剂18F-FES自动化合成
*
中国医学装备2022年2月第19卷第2期 China Medical Equipment 2022 February V ol.19 No.2
学术论著
中国医学装备2022年2月第19卷第2期 基于AllinOne 合成模块的
雌激素受体显像剂18F-FES 自动化合成*-黄政海 等
据统计，2020年女性乳腺癌已超越肺癌成为全球癌症发病率最高的癌种，其全球新发病例数占男女新发癌症病例总数的11.7%[1-2]。

雌激素受体(estrogen receptor，ER)是乳腺癌发生和发展过程中最为重要的分子生物学标志物，约75%的乳腺癌ER表达阳性[4]。

临床研究表明，ER阳性乳腺癌的浸润性行为较低，且对内分泌治疗较为敏感[5]。

目前，临床测定ER的方法主要是肿瘤标本免疫组化法，该法为有创离体检测，且仅能反映病灶样本的ER表达，无法全面、准确地反映体内ER的表达情况。

16α-18F-17β-雌二醇(18F-fluoroestradiol，
18
F-FES)是美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2020年5月20日批准的一种特异性ER受体的分子影像探针，其正电子发射断层显像术/计算机体层摄影术(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)显像能动态、定量且无创伤地反映患者体内ER的表达水平和分布情况，对乳腺癌治疗方案的选择及预后评估等具有非常重要的意义。

目前，国内关于18F-FES的合成所涉及的模块主要有TRACERlab Fx-FN合成模块[6]、PET-MF-2V-IT型国产氟多功能合成模块[7]以及国产18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)合成模块[8]等，尚无采用AllinOne合成模块的研究报道，本研究拟采用AllinOne合成模块结合高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)系统自动化合成18F-FES，并进行各项质量控制，以期为
18
F-FES在临床中的进一步应用提供依据。

1 仪器与试剂1.1 仪器设备
RDS111型回旋加速器(美国CTI公司)；AllinOne 合成模块(比利时Trasis公司)，内置半制备HPLC，色谱柱为Waters XBridge BEH C18半制备色谱柱(5 μm，10 mm×250 mm)；1260 Infinity II型液相色谱仪(美国Agilent公司)，配1260紫外检测器，Flow-
RAM放射性HPLC流量检测器，色谱柱为InfinityLab Poroshell 120 EC-C18色谱柱(4 μm，4.6 mm×100 mm)。

1.2 主要试剂
重氧水H 218O(丰度≥97%)(美国剑桥同位素实验室公司)；氨基聚醚(kryptofix 222，K 2.2.2)(德国ABX公司)；乙腈(色谱级，美国Fisher公司)；
乙醇(药用级，湖南湘易康制药有限公司)；前体3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(3-O-(methoxymethyl)-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol，MMSE)(德国ABX公司)；标准品
19
F-FES(江苏华益科技有限公司)；其余试剂均为国
产分析纯。

Sep-Pak Plus Light QMA、Sep-Pak C18柱(美国Waters公司)；Millex-GV 0.22 μm除菌过滤器(美国Millipore公司)。

1.3 实验动物
选用美国癌症研究所(Institute of Cancer Research, ICR)小鼠10只，雌雄各5只，体重18～22 g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司[许可证号：
北京SYXK(京)2017-0033]。

将10只小鼠分为实验组和对照组，每组5只。

动物实验经过北京协和医院伦理审查委员会批准，伦理批准号：JS-2628。

所有小
鼠的饲养环境和实验环境均为普通级，在实验前和实验过程中，均可自由饮水和进食。

2 实验方法2.1 18F-FES 的合成
在AllinOne合成模块上合成18F-FES。

首先以MMSE为前体，与18F-发生亲核反应形成18F标记中间体[MMSE-K +]18F-后，再经过酸水解及HPLC 分离后，固相萃取获得可供注射的18F-FES产品。

18
F-FES合成路线见图1。

注：图中MMSE 为3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇；K 2.2.2为氨基聚醚；18F-FES 为16α-18F-17β-雌二醇。

图1 18F-FES
的合成路线图
2.2 AllinOne 合成模块的组成
AllinOne合成模块由管路系统、负压泵系统、气液传输系统、加热及冷却系统、HPLC系统(含流动相、进样环、HPLC泵、C18半制备柱、紫外探测器
及放射性检测器)及计算机控制系统等组成，其合成步骤如下。

(1)18F -的制备。

加速器经18O(p，n)18F反应得到18
F -，并经靶水线传送到AllinOne合成模块中6号注射器中，再由6号注射器推注18F -至已活化的阴离子交换树脂(Sep-Pak Plus Light QMA，QMA)柱并被捕获；然后2号注射器中碳酸钾(K 2CO 3)/氨基聚醚(K 2.2.2)乙
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中国医学装备2022年2月第19卷第2期 基于AllinOne 合成模块的
雌激素受体显像剂18F-FES 自动化合成*-黄政海 等
腈水溶液(1 ml含15 mg K 2.2.2乙腈溶液+0.5 ml含3 mg K 2CO 3水溶液)淋洗QMA柱，洗脱18F -至反应管；加热反应管至110 ℃持续180 s，随后冷却反应管至90 ℃并持续加热180 s，得到无水18F -。

(2)标记反应。

8号注射器中前体溶液(1 mg MMSE 溶于1 ml乙腈)推入反应管，100 ℃密闭反应10 min完成放射性氟化反应。

(3)水解反应。

标记反应结束后，抽取AllinOne合成模块中10号位瓶中2 mol/L盐酸溶液1 ml加入反应管100 ℃密闭水解10 min。

(4)酸碱中和反应。

水解后，反应管加入3号位瓶中2 mol/L NaOH溶液1 ml中和反应体系。

(5)半制备柱分离。

粗产品进行HPLC分离，流动相为乙腈：抗坏血酸钠(0.5%，w/v)=35:65(v/v)的溶液，流速为5 ml/min，紫外检测波长280 nm，收集产品至装有30 ml注射用水的接收瓶，稀释混匀。

(6)溶剂转换。

将接收瓶液体经tC18柱转移至废液瓶，然后用10 ml注射用水清洗tC18柱，再用1 ml乙醇从tC18柱上洗脱产品，并用9 ml注射用水(含0.5%抗坏血酸钠)稀释，最后通过无菌滤膜得到终产品。

18
F-FES在AllinOne合成模块上的合成流程见图2。

2.3 18F-FES 的质量控制(1)外观观察。

通过铅玻璃观察产品的颜色和澄
清度。

(2)pH值测定。

用精密pH试纸测定18F-FES产品
注：图中1号位为垂直位接H 218O 回收瓶，水平位接压力阀；2号位为碳酸钾/氨基聚醚乙腈水溶液；3号位为NaOH 溶液；4号位为聚乙烯管接QMA 柱；5号位为QMA 柱；6号位为接收18F-靶水；7号位为硅胶管接反应管；8号位为前体溶液；9号位为HPLC 溶液接收瓶；10号位为HCl 溶液；11号位为注射器；12号位为聚乙烯管接tC18柱；13号位为tC18柱；14号位为乙醇；15号位为注射用水；16号位为聚乙烯管接load ；17号位为聚乙烯管接collect ；18号位为垂直位接终产品，水平位接排气阀。

图2 18F-FES 在AllinOne
合成模块中的合成示意图
的pH值。

(3)产品鉴别。

取18F-FES产品适量，采用半衰期测定法(《中华人民共和国药典》2020年版第四部通则1401)[9]测定核素半衰期。

利用分析型HPLC 测定18F-FES产品的放射化学纯度，同时用标准品
19
F-FES(50 μg/ml)进行比对分析，流动相为乙腈：
水=40:60(v/v)的溶液，流速为1 ml/min，紫外检测波长280 nm。

(4)无菌和内毒素检测。

参照《中华人民共和国药典》2020版[9]对产品注射液进行无菌和细菌内毒素检测。

(5)异常毒性检测。

取ICR小鼠10只，其中实验组5只，对照组5只。

实验组小鼠经尾静脉注射18F-FES 3.7×107 Bq，对照组小鼠注射相同体积生理盐水，5 s内匀速注射完毕，正常饲养小鼠，观察48 h内小鼠活动是否正常。

(6)残留溶剂检测。

采用碘铂酸钾法测定K 2.2.2，使用气相色谱仪检测18F-FES产品中的乙腈含量。

3 结果
3.1 18F-FES 的自动化合成
本研究利用18F -F E S 的标记前体M M S E 在AllinOne合成模块上成功地自动化合成了18F-FES，在半制备HPLC上收集13 min左右的放射峰，即为化合物18F-FES对应的放射性峰。

该方法的合成时间从加速器轰击结束开始到最终得到18F-FES产品共耗时约
学术论著
70 min，重复合成18F-FES产品6次，得到的不校正合成效率分别为42.23%、36.78%、39.87%、34.87%、35.89%及43.56%，6次合成的不校正合成平均效率为(38.87±3.52)%，放射性比活度为3.72 TBq/mmol，合成稳定性和可靠性高。

18F-FES半制备HPLC放射性图谱见图3。

注：图中18F-FES 为16α-18F-17β-雌二醇；HPLC 为高效液相色谱。

图3 18
F-FES 半制备HPLC 放射性图谱
3.2 18
F-FES 的质量控制
得到的18
F-FES产品呈无色澄清，pH值为5～7，核素半衰期为110 min。

HPLC分析图谱见图4。

注：图中A 为放射性检测图谱；B 为紫外图谱；18
F-FES 为16α-18F-17β-雌二醇。

图4 18F-FES 产品与标准品19F-FES 共进样HPLC 图谱
图4显示，放射性峰和紫外吸收峰出峰时间分别为5.35 min和5.32 min，18F-FES产品与其标准品
19
F-FES的相对保留时间基本一致，因此，合成产
物为18F-FES化合物，且其放射化学纯度＞98％。

18
F-FES产品内毒素含量＜15 Eu/ml，且14 d细菌培养
结果显示无菌生长；实验组ICR小鼠注射18
F-FES产品和对照组ICR小鼠注射等体积生理盐水后48 h全部存活，未见异常毒性反应；K 2.2.2含量＜50 μg/mL，乙腈含量＜0.041%。

18F-FES产品的无菌检测、细菌内毒素检测、异常毒性检测及残留溶剂乙腈含量检测结果均符合《中华人民共和国药典》(2020年版)[9]
要求。

4 讨论
乳腺癌患者治疗前癌细胞内雌激素受体表达情况将直接影响着治疗方案的制定，也是个体化治疗的关键。

18F-FES作为ER特异性显像剂，能通过PET/CT 全面反映乳腺癌患者全身病灶的ER表达情况，可用于筛选合适的内分泌疾病治疗患者，为临床个体化治疗方案的制定提供帮助。

目前，国内18F-FES合成的研究已有少量报道，合成所涉及的模块主要有TRACERlab Fx-FN合成模块、PET-MF-2V-IT型国产氟多功能合成模块、国产18F-FDG合成模块等，尚无采用AllinOne合成
模块研究的报道，衰减校正后放射化学合成产率从12.8%～45.0%[10-12]不等，可满足临床对18F-FES的用药需求，但因其合成成本较高，限制了其进一步的临床应用。

本研究在AllinOne合成模块上采用“一锅二步法”在同一个反应管内完成氟化标记反应和水解过程，衰减校正后放射化学合成产率可达60.41%，高于已有文献[10-12]中报道的合成产率，整个合成过程稳定、快速、水解反应条件温和及自动化程度高，且制备出的18F-FES产品无色澄清、pH值为5～7，放射化学纯度＞98%，其无菌检测、细菌内毒素检测、异常毒性检测以及溶剂残留乙腈含量均符合2020版《中华人民共和国药典》[9]标准，有利于临床应用推广。

此外，本研究在半制备HPLC分离粗产品时所用的流动相及18F-FES产品中都加入了抗坏血酸钠，作为自由基消除剂和稳定剂，可降低18F-FES的辐射分解，提高其稳定性[13]。

5 结论
本研究在AllinOne合成模块上采用“一锅二步法”成功合成ER受体显像剂18F-FES，整个合成过程稳定、快速、水解反应条件温和、自动化程度高且合成产率高，制备出的18F-FES产品质量和产量均满足临床科研要求，可为推动18F-FES在临床上的应用提供支持。

中国医学装备2022年2月第19卷第2期 基于AllinOne 合成模块的
雌激素受体显像剂18F-FES 自动化合成*-黄政海 等
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①中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射治疗科 北京 100730*通信作者：qj_ww@
作者简介：黎蕊，女，(1995- )，硕士研究生，从事MRI引导放射治疗研究工作。

[文章编号] 1672-8270(2022)02-0035-06 [中图分类号] R197.39 [文献标识码] A
Quality control and data analysis of the clinical application of MR simulator/LI Rui, LIU Xia, YANG Bo, et al//China Medical Equipment,2022,19(2):35-40.
[Abstract] Objective: T o investigate the quality control (QC) of magnetic resonance (MR) simulator in clinical application, and analyze the QC data so as to ensure the stable operation of MR simulator. Methods: According to the detection specification of computed tomography (CT) simulator of the American Association of Physicists in Medicine (AAPM) T ask Group 66 and 100 (AAPM TG66 and AAPM TG100) and the requirement of the reporter of American College of Radiology (ACR), the QC processes of morning, monthly and annual check of MR simulator were designed for regular implementing routine QC of MR simulator of department. Three groups of data included 147 morning checks of 2020 year, 18 monthly checks during 2019 and 2020 year and 1 yearly check of 2020 year from Siemens Magnetom Aera 1.5T MR simulator of hospital were collected. And a descriptive statistical analysis was performed on these data. The variation trend and the consistency between data and reference standard were observed, respectively. Results: The detections of equipment status and magnetic performance, safe state of equipment, the connection of special coil, the mechanical precision and image quality of three groups of data could meet the detection specification of CT simulator in AAPM TG66 and AAPM TG 100, and the QC requirement of equipment. Conclusion: It is an important way in ensuring the operation with long term, high speed and stability of MR simulator to establish and proficiently operate the processes and methods of quality control of MR simulator, and regularly check the equipment status.
[Key words] Radiotherapy; Magnetic resonance (MR) simulator; Quality assurance(QA); Quality control(QC)
[First-author’s address] Department of Radiotherapy, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100730, China.
[摘要] 目的：探讨MR模拟定位机在临床应用中的质量控制，分析质量控制数据，以确保MR模拟定位机稳定运行。

方法：依据美国医学物理学家协会工作组(AAPM)66号和100号报告(AAPM TG66和AAPM TG100)中CT模拟机检测规范以及美国放射学会(ACR)报告要求，设计MR模拟定位机晨检、月检和年检质量控制流程，用于定期对MR模拟定位机进行常规质量控制。

收集医院Siemens Magnetom Aera 1.5T MR模拟定位机(简称MR模拟定位机)自2020年的147次晨检、2019-2020年的18次月检和2020年1次年检的3组数据，对其进行描述性统计分析，观察变化趋势以及数据与参考标准的符合情况。

结果：3组数据的设备状态和磁体性能、设备安全状态、专用线圈连接、机械精度以及图像质量检测均满足AAPM TG66和AAPM TG100中CT模拟机检测规范以及ACR报告的设备质量控制要求。

结论：建立并熟练操作MR模拟定位机的质量控制流程及方法，定期对设备进行检测，是确保MR模拟定位机长期、高速、稳定运转的重要途径。

[关键词] 放射治疗；核磁模拟定位机；质量保证(QA)；质量控制(QC)DOI: 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2022.02.009
黎 蕊① 刘 峡① 杨 波① 庞廷田① 孙玉亮① 董婷婷① 秦 雪① 邱 杰①*
核磁模拟定位机临床应用的质量控制和数据分析
*
中国医学装备2022年2月第19卷第2期 China Medical Equipment 2022 February V ol.19 No.2。