122.中药饮片质量控制中标准物质应用研究进展----陆兔林

中药饮片质量控制中标准物质应用研究进展
陆兔林毛春芹季德李林殷放宙
（南京中医药大学，南京210046）
摘要：中药标准物质在中药饮片质量控制中发挥了重要作用。

本文介绍了目前中药标准物质的发展概况，通过分析2010版《中国药典》，总结了中药标准物质在中药饮片质量控制中的应用现状，探讨了当前饮片质量控制体系中存在的问题，并提出：在中药饮片质量控制水平不断提高的进程中，应当采用各种先进的技术手段来研究中药饮片特征性标准物质，在饮片质量控制体系中引入更多、更合理的标准物质。

文章从中药标准物质层面阐述了解决饮片质量标准问题的思路，并对中药饮片质量控制的发展前景进行展望。

关键词：标准物质；中药饮片；质量控制
THE APPLICATION OF TCM REFERENCE STANDARDS IN QUALITY
CONTROL OF CHINESE HERBAL PIECES
LU Tulin MAO Chunqin JI De LI Lin YIN Fangzhou
(Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210046，JiangSu，China)
Abstract:TCM reference standards plays an important role in the quality control of Chinese herbal pieces.This paper overviewed the development of TCM reference standards.By analyzing the2010edition of Chinese pharmacopoeia,the application of TCM reference standards in the quality control of Chinese herbal pieces was summarized,and the problems exiting in the system were put forward.In the process of improving the quality control level of Chinese herbal pieces,various kinds of advanced methods and technology should be used to research the characteristic reference standards of Chinese herbal pieces,more and more reasonable reference standards should be introduced in the quality control system of Chinese herbal pieces.This article discussed the solutions in the aspect of TCM reference standards,and future development of quality control on Chinese herbal pieces is prospected.
Keywords:Reference standards;Chinese herbal pieces;quality control
中药炮制是按照中医药理论，根据药材自身性质，以及调剂、制剂和临床应用的需要，所采取的一项独特的制药技术。

药材经炮制后得到的饮片，既可直接用于临床配方，又可用于中药制剂的生产，其质量优劣直接影响到疗效的好坏。

因此，系统深入的研究制定饮片质量标准与评价方法显得尤为重要。

目前，《中国药典》和各省、市、自治区地方炮制规范共同形成了中药饮片的质量标准体系。

中药标准物质（包括中药化学对照品、对照药材与对照提取物）在中药饮片质量控制中发挥了重要作用。

但中药成分复杂，且炮制过程又是药物的理化性质发生复杂变化的过程，因此饮片的物质基础–化学成分更加复杂。

采用当前的质量评价方法与质控标准，尚存在一定的缺陷，这也在一定程度上制约了饮片产业的健康发展，影响了中药的现代化与国际化进程。

因此，只有研究建立更加科学、完善、合理、可控的质量评价标准，保障中药饮片的安全性、有效性、稳定性和质量可控性，才能使中药在国际市场占有一席之地。

本文对中药标准物质的概况及其在中药饮片质量控制中的应用现状作简要综述，对当前中药饮片质量控制中存在的问题加以分析探讨，并提出解决问题的思路。

1.中药标准物质概况
1.1中药标准物质的定义与分类
《国家药品标准物质管理办法》第三条规定：“国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试品赋值的材料或物质。

”其中，中药标准物质是国家颁布的一种计量标准，是定性、定量检测中药所使用的实物对照，必须具有高度均匀性、量值准确性以及良好的稳定性。

目前中药标准物质可分为中药化学对照品（包括内标物）、对照药材和对照提取物。

1.2中药标准物质的发展过程
中药对照物质的研究始于1985年，根据2010版《中国药典》收载使用对照物质的品种情
况，已建立中药化学对照品464种，对照药材369种，对照提取物16种，见图1。

不仅保证了国家药品标准的实施，确保药品质量，同时对促进药品标准提高和中药科研与新药研制发展、保证人民用药安全和有效发挥着重要的作用。

图1历版《中国药典》收载中药标准物质的数量统计表
从图1可以看出，中药标准物质的建立与发展与《中国药典》的发展息息相关，1985年版《中国药典》首次在标准中收载了中药化学对照品及对照药材共76种。

此后，对照品、对照药材的数量逐渐增加，2005年版《中国药典》首次使用了对照提取物，这表明中药标准物质朝着科学化、标准化的方向不断前进。

随着2015年版《中国药典》修订拉开序幕，预计中药标准物质将会有更加突破性的发展。

2.中药标准物质的管理与规范
2.1中药标准物质管理体系
《药品注册管理办法》第一百四十条和一百四十一条规定：“中国药品生物制品检定所承担着对国家药品标准物质进行标定和管理的职责，负责对标准物质原材料的选择、制备方法、标定方法、标定结果、定值准确性、量值溯源、稳定性及分装与包装条件等环节进行全面技术审核，并作出可否作为国家药品标准物质的结论。

”中国药品生物制品检定所（简称中检所）设有标准物质与标准化研究所，下设三个机构：标准物质管理处、标准物质制备室以及标准物质服务中心。

国家药品标准物质管理程序为：依据药品标准制定研制计划→原料选择→分装→标定→报告审批→外包装→贮存→供应部门。

2.2中药标准物质规范
为进一步加强药品标准物质的管理，保证标准物质量值的准确性、保障其供应，中检所自2008~2010年间在国家药品标准物质委员会的审核下制定并完善了《国家药品标准物质管理办法》、《国家药品标准物质技术规范》、《国家药品标准物质协作标定技术要求》、《国家药品标准物质研制报告技术要求》等多项指导原则。

依据《国家药品标准物质技术规范》，中药对照物质的选择原则可归纳为：⑴新建标准物质必须考虑其制备、标定、保存和分发使用的可能性；⑵专属性强、稳定性强、可大量制备；⑶质量控制标准中所采用的中药化学对照品物质要有可靠性。

此外，该指导原则对中药化学对照品、对照药材和对照提取物的标定都制定了较为具体的技术细则。

3中药饮片质量概况
中药饮片既是临床汤剂的处方药，又是中成药及所有健康产品的原料，因此处于中药产业三大支柱（中药材、中药饮片、中成药）的核心地位。

临床研究和实验研究证明，中药材经加工炮制成中药饮片后，可降低或消除药物的毒性或副作用、增强药物疗效、改变或缓和药物的性能等，因此中药饮片质量的优劣直接影响到疗效的好坏。

规范、稳定、可控的炮制工艺技术是中药饮片质量的根本保证。

深入研究中药饮片质量标准、建立中药饮片质量评价体系对于控制饮片质量具有重要意义。

目前，国家颁布了一系列的法律规范控制中药饮片的质量，如《全国中药炮制规范》、《中药饮片注册管理办法》、《中药饮片GMP补充规定》、《关于中药饮片监督管理的通知》等，并要求药材符合GAP 管理规范，饮片厂实施GMP认证，流通领域实施GSP规范等等。

此外，《中国药典》和省、市、自治区地方炮制规范共同形成了中药饮片的质量标准体系。

《中国药典》作为我国药品检验的最高标准，收载的饮片数目不断增加，2005版收载中药饮片13种，2010版收载中药饮片439种，总品种数822种，即将修订的2015版《中国药典》计划新增43%的品种。

中药饮片的质量评价由形态、性状、气味及简单的理化鉴别方法，逐步发展成为一个质量标准体系，具体包含以下十五项内容：⑴名称；⑵来源；⑶制法；⑷性状；⑸鉴别；⑹检查；⑺辅料测定；⑻浸出物测定；⑼含量测定；⑽性味归经；⑾功能主治；⑿用法用量；⒀注意事项；⒁有效期；⒂包装贮藏。

这对于提高饮片质量、指导工业生产、保证临床用药的安全有效性具有重要意义。

4中药标准物质在饮片质量评价中的应用[1]
2010版《中国药典》收载的822种饮片规格，其中72%需采用蒸、煮、燀、炙、炒、煅等技术炮制。

所收载的饮片质量标准中应用到的中药对照物质共计640种，其中对照药材有239种，中药化学对照品有400种，对照提取物有1种。

4.1饮片检查项质量标准信息
2010版《中国药典》中，除了对饮片的杂质、水分、灰分、浸出物等项目进行检查外，另有9种饮片采用了9种中药化学对照品对毒性成分、特征性成分等进行检查，见表1。

表12010版《中国药典》饮片检查项应用的中药化学对照品
饮片中药化学对照品
大黄土大黄苷
千里光阿多尼弗林碱
制川乌/制草乌/附子乌头碱、次乌头碱、新乌头碱
天然冰片/艾片异龙脑、龙脑
两面针毛两面针素
细辛马兜铃酸Ⅰ
4.2饮片鉴别项质量标准信息
2010版药典中，饮片鉴别项应用了239种对照药材，300种中药化学对照品，1种对照提取物，即薏苡仁油对照提取物。

其中，仅采用对照药材鉴别的饮片有94种，如三棱、大血藤、大蓟、山药、千里光、川木香、麦冬、麦芽、花椒、苍耳子、重楼、桔梗、狼毒、何首乌等；仅采用中药化学对照品鉴别的饮片有152种，如秦艽、秦皮、莪术、桃仁、党参、远志、吴茱萸、阿胶、陈皮、附子等；同时采用对照药材和中药化学对照品鉴别的饮片有78种，如芫花、苍术、苏木、两面针、沙苑子、独活、姜黄、穿心莲、莱菔子、桂枝、柴胡等；采用对照提取物和中药化学对照品鉴别的有1种，即薏苡仁。

4.3饮片含量测定项质量标准信息
2010版药典中，饮片含量测定项应用了320种中药化学对照品。

其中，饮片含量测定的成分与药材不同的有7种，分别为（制）草乌、（熟）地黄、（制）远志、附子、禹州漏芦、（炙）淫羊藿，具体见表2。

饮片含量测定标准低于药材的有55种，分别为姜炭、山豆根、山茱萸、炒山楂、焦山楂、炒川楝子、马钱子粉、制远志、赤芍、炒芥子、何首乌、炒苑子、陈皮、忍冬藤、姜黄、络石藤、王不留行、木青、乌梅、薏苡仁、青皮、苦杏仁、苦参、知母、佩兰、金荞麦、泽泻、荆芥、茜草、草果仁、栀子、厚朴、甘松、甘草、石菖蒲、龙胆、仙茅、槲寄生、秦皮、莪术、荷叶、桃仁、积雪草、益母草、焦槟榔、地榆炭、朱砂根、延胡索、防己、黄芩、黄精、猪苓、淫羊藿、续断、肉豆蔻。

饮片含量测定限度高于药材的有3种，分别为商陆、板蓝根、（清）半夏，具体见表3。

表22010版《中国药典》饮片与药材含量测定成分的比较药材（饮片）名称药材测定成分饮片测定成分（制）草乌乌头碱、次乌头碱、新乌头碱苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌
头原碱、苯甲酰新乌头原碱（熟）地黄梓醇、毛蕊花糖苷毛蕊花糖苷
（制）远志远志酮Ⅲ、细叶远志皂苷远志酮Ⅲ、3，6’二芥子酰
基蔗糖、细叶远志皂苷
附子苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌
头原碱、苯甲酰次乌头原碱总
量双酯型生物碱以新乌头碱、次乌头碱、乌头碱的总量
禹州漏芦无α–三联噻吩（炙）淫羊藿总黄酮、淫羊藿苷淫羊藿苷、宝藿苷
表32010版《中国药典》饮片与药材含量测定限度的比较
药材（饮片）名称测定成分药材含量限量%饮片含量限量%商陆商陆皂苷甲不得少于0.15不得少于0.20
板蓝根（R，S）—告衣春不得少于0.02不得少于0.03（清）半夏琥珀酸不得少于0.25不得少于0.30
5中药饮片质量控制存在的问题
《中国药典》作为国家药品标准的最高法典，虽然越来越重视中药饮片的质量控制，但是仍然存在以下几方面问题。

5.1以对照药材、对照品控制饮片质量，不能体现炮制作用
中药炮制的作用主要体现在解毒、增效、改性三个方面。

现代研究表明，通过炮制技术影响毒性成分是炮制解毒的有效途径。

炮制增效主要与提高有效成分溶出率、改变药物成分的含量或化学组分的比例以及生成新的有效成分有关。

现行的饮片质量标准中，以对照药材、中药化学对照品控制饮片质量，忽略了炮制过程中饮片发生的变化，不能体现炮制的作用，这样的标准是不合理、不完善的。

如生地黄甘、苦、寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、养阴生津的功效，临床主要用于热入营血、温毒发斑、热病伤阴、骨蒸劳热等。

经酒炖法或蒸制法炮制成为熟地黄后，性味、归经、功效都发生了不同程度的变化，其性味偏温，归肝、肾经，具有滋阴补血、益精填髓的功效，临床主要用于血虚萎黄，心悸怔肿，月经不调，崩漏下血，肝肾阴虚，盗汗遗精，内热消渴等。

2010版药典中，生地黄项下以梓醇和毛蕊花糖苷作为鉴别项和含量测定项的检测指标，熟地黄项下以毛蕊花糖苷作为鉴别项和含量测定
项的检测指标。

药材与饮片之间、不同炮制品之间的性味归经和功能主治是有区别的，采用相同的评价指标和检测方法显然是不合理的，因此需要深入研究能体现炮制作用与饮片特点的质量控制方法。

5.2饮片质量标准与临床功效相脱离
中药炮制是中医长期临床用药经验的总结，药材经炮制后形成饮片，最终服务于临床，因此评价饮片质量优劣的最终指标是临床疗效的好坏。

中药饮片质量标准的制定必须紧密结合中医临床用药。

如2010版药典中生大黄的含量测定指标为“按干燥品计算，含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚的总量不得少于1.5%”，大黄炭质量标准无具体要求。

临床中，生大黄以攻里通下为主，主要成分为结合型蒽醌类，大黄炭以止血为主，主要成分为大黄酚和大黄素—6—甲醚。

显然，饮片的质量标准与临床功效相脱离，这样的标准在临床应用中意义不大。

若以结合型蒽醌类为指标控制生大黄的质量，以大黄酚和大黄素—6—甲醚为指标控制大黄炭的质量，则显得更加科学、合理。

5.3炮制后产生的新组分如何在质量标准中体现
中药饮片的炮制加工过程是药物的理化性质发生复杂变化的过程。

同种药材，其炮制工艺不同，饮片的理化性质就会发生不同的变化，相应的药性功效也不相同。

因此，照搬药材的质量控制方法和标准是不合理的。

陆兔林等[2]采用GC—MS分析炮制对莪术挥发油成分的影响，结果显示，莪术经醋制后组分变化很大，并产生两个新组分4—异丙基苯甲酸和2—甲基—5—（1—甲基乙烯基）—环己酮。

2010版药典中，仅以挥发油总量控制莪术与醋莪术的质量，未能体现炮制过程中组分变化的情况。

中药经过炮制后发生的变化极其复杂，在饮片质量标准制定过程中，应深入研究炮制后产生的新组分，这对于体现炮制过程和饮片特点具有重要意义。

5.4动物药质量标准水平较低
动物药是中医药宝库中不可缺少的部分，中医学认为动物药属于“血肉有情之品”，因此在临床应用中占有重要地位。

临床应用的动物药多为炮制后的饮片，成分复杂，虽然近年来在其质量控制方面的研究已取得许多成果，但进展相对缓慢，质量标准水平仍较低。

2010版《中国药典》收载的动物药中有14味无质量标准，分别为：血余炭、虫白蜡、鸡内金、金钱白花蛇、海龙、蛇蜕、鹿角、鹿角霜、紫河车、蜈蚣、蜂房、蜂蜡、蝉蜕、鳖甲。

有质量标准的动物药中，仅12味有含量测定项，占总动物药的26.7%，分别为：牛黄、五倍子、冬虫夏草、牡蛎、龟甲胶、阿胶、猪胆粉、鹿角胶、斑蝥、蜂胶、蜂蜜、麝香。

但动物药成分复杂，仅以某一种或某几种化合物的含量作为其质量评价的指标是不完善、不充分的。

5.5饮片质量标准中，化学对照品的使用比例较高
经统计，2010版《中国药典》饮片质量控制中应用的中药化学对照品共400种，占饮片质量控制中对照物质总数的62.5%。

但中药化学对照品存在分离难度大，单体不稳定，供应价格高，资源浪费，供应数目有限且所测成分单一等缺点。

中药饮片成分多样且复杂，以单体化学对照品控制饮片质量，所提供的信息远远不足，达不到整体质量控制的目的，与中医药整体观的学术思想不相符。

因此，应研究建立更加科学、系统、可操作性强，能客观真实的反映中药饮片内在质量与整体质量的评价方法。

6中药饮片质量展望
6.1研究制定中药对照饮片
现行的饮片质量标准中，以对照药材、中药化学对照品控制饮片质量，忽略了炮制过程中饮片发生的变化，不能体现炮制的作用，因此建议研究制定中药对照饮片，即按标准炮制工艺生产，经鉴定、标化合格后，用于鉴别中药饮片及其制剂的对照物质。

对照饮片标定项目应符合以下几点要求：⑴饮片品种应是符合对照药材要求，并按标准炮制工艺生产的样品；
⑵应是符合GAP及GMP规范生产的优质中药饮片；⑶饮片应经性状、组织及粉末显微鉴定，须符合标准规定；⑷应对饮片进行杂质、水分、灰分、浸出物测定，毒性中药应检查毒性成分的含量；⑸薄层测定项应依据炮制后饮片的成分选择合适的提取方法和展开条件；⑹含量测定项应选择炮制后饮片的特征性成分等进行测定。

对照饮片专属性高、稳定性强并且可大量制备，在饮片质量控制过程中积极引入对照饮片，可真实可靠的反映饮片质量的优劣。

6.2研究制定饮片对照提取物
对照提取物相对于中药化学对照品和对照药材有专属性较强、配制操作简单、价格低廉等特点和优势。

对照提取物可以应用于薄层色谱法，弥补对照药材不能体现饮片炮制前后不同的缺点，还能应用于其他如液相、气相色谱鉴别。

同时，在含量测定中对照提取物可以标示多个单体成分含量，达到“一标多测”的目的。

因此，推行以饮片对照提取物为对照的质量评价体系，可以完善饮片质量标准，解决部分饮片标准缺失和炮制加工后成分改变标准未相应改变等问题。

目前，2010版药典收载了16种对照提取物对中药及其制剂进行质量控制，饮片质量标准中仅薏苡仁油1种对照提取物。

6.3研究制定不同炮制品的有效成分、指标性成分
中药饮片是一个天然化合物组合库，成分复杂，有效成分常常是一类化合物，而非单体化合物，应采用专属性强与疗效有直接关系的有效成分进行质量评价。

炮制加工对成分都有一定破坏，而破坏程度只能用指标成分的含量来衡量[3]。

因此对于制定饮片质量标准，研究制定不同炮制品的有效成分和指标性成分就显得很有必要。

所以在中药饮片质量标准研究中，建议使用有效成分或指标性成分进行定性、定量分析。

为此，我们要加强炮制机理研究，尤其是要加强对毒性饮片的药理、药效研究。

明确炮制过程中成分含量的变化。

针对饮片炮制工艺水平、有效成分和药效的认知程度、量化指标等研究情况，分别制定不同级别的质量标准。

例如对于有效成分和药效基本清楚、量化指标和检测方法科学的饮片制定专业级标准。

这样的标准更容易做到成分检验有理有据、清楚明白，结果令人信服。

6.4研究建立饮片特征图谱标准
中药指纹图谱是采用指纹图谱的模式，将中药的内在化学物质特性转化为常规的色谱数据信息，通过对中药样品特征性的识别，全面、整体、特异性地表征中药的化学品质[4]。

目前，在中药质量控制体系中，化学指纹图谱在中药的真实性鉴定方面已比较成熟；谱效学、生物指纹图谱和代谢指纹图谱由于与药效活性相关，在中药的有效性评价中已体现出优势；色谱指纹图谱在中药的安全性评价方面的应用也愈来愈受到重视[5]。

中药的物质群在炮制过程中会发生复杂的变化，这种变化包括物质数、物质量以及物质的组成比例等，采用单一成分的线性质量控制模式是不合理的，研究清楚每一种物质的变化情况也是不现实的。

因此，利用特征图谱的整体性与模糊性，将其引入中药饮片的质量控制体系中，既体现了中医药整体观的理论内涵，又可以全面、整体、特异地表征饮片的质量优劣。

采用标准炮制工艺得到标准饮片，建立标准饮片的指纹图谱库，通过对比药材与炮制品的指纹图谱，可以得到炮制前后发生变化的成分，通过对比不同批次炮制品的特征图谱，可以对饮片的质量优劣及稳定性进行分析。

这对于炮制机理的研究以及炮制工艺的评判都具有重要意义。

目前，中药饮片色谱指纹图谱质量控制已取得较多成果，但也存在不少困难，饮片特征图谱标准的建立还需要更加深入的探索与研究。

6.5研究建立“一测多评”及“替代对照品”模式控制饮片质量
中药化学对照品的单一性难以体现中药饮片多成分、多功效的复杂性，相应提出的多成分质量控制和多指标的质量评价体系也由于中药化学对照品生产成本及技术要求高、单体不稳定、供应数量有限和供应价格高等因素，实施时有诸多限制。

近年来，王智民等[6]提出“一测多评”法及谢元超等[7]首次提出“替代对照品”法，即以中药中某一典型组分(有对照品供应者)为内标，建立该组分与其他组分(对照品难以得到或难供应)之间的相对校正因子，通过校正因子计算其他组分的含量。

这种测定一个成分，实现对多个成分定量的方法，称为“一
测多评”或“替代对照品”。

目前，2010版中国药典一部中，已经收载该方法测定黄连中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱、药根碱等5个成分的含量。

同时“一测多评”的研究文献逐渐增多，是中药质量控制和评价模式的发展趋势之一。

该方法在部分多指标成分的测定中得到了成功的应用，但还需要对其技术适用性和应用可行性进一步完善和探索。

7小结
随着国家医药卫生保障事业的发展，药品标准物质的应用越来越广泛，它是控制药品质量不可缺少的工具，是医药领域的战略性资源。

中医药是中华民族的瑰宝，中药饮片处于中医药的核心地位，其质量的重要性不可小觑。

在中药饮片质量控制水平不断提高的进程中，我们应当充分合理的利用中药资源，采用各种先进的技术手段来研究中药饮片特征性标准物质，在饮片质量控制体系中引入更多、更合理的标准物质。

研究建立科学、先进、实用的质量标准体系，保障中药饮片的安全性、有效性和质量可控性，对于提高临床疗效、促进饮片产业健康发展、促进中药现代化与国际化具有重要意义。

参考文献：
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