细胞生物学：第9章 细胞通讯与信号传递

一、细胞通讯
（一）概念
细胞通信：指一个细胞发出的信息通过介质 传递到另一个细胞并与靶细胞上的受体相互作 用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生 理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效 应的过程
（二）细胞通信的方式 1. 通过分泌化学信号进行细胞通讯
通过分泌信号分子进行通信
2. 细胞间接触依赖性的细胞通讯
酶联受体结构
胞外是配体结合区
胞内区段有酪氨酸蛋白激 酶的催化位点和自磷酸化位 点；
酪氨酸蛋白激酶的激活
接收胞外信号后，受 体二聚化；在二聚体内彼 此相互磷酸化胞内区段的 酪氨酸残基，实现受体的 自磷酸化；激活受体的酪 氨酸蛋白激酶活性。
活化的受体RTK可与胞 内带有SH2结构域的蛋白 结合（如接头蛋白）
乙酰胆碱
心肌细胞降低收缩频率
在不同细胞中，相同受体与相 同信号结合可产生不同效应；
同一细胞中，不相同受体与不 同信号结合可产生相同效应；
唾腺细胞分泌
3.第二信使与分子开关 第二信使：细胞表面受体接受细胞外信号后转换而 来的细胞内信号；细胞外的信号称为第一信使
目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、三磷酸肌醇 （IP3）和二酰基甘油（DG或DAG）、Ca2+
G蛋白耦联的受体：
单条多肽形成7次跨膜α螺旋；其中螺旋5和6间 的胞内环状结构域是与G蛋白作用的位点；
G蛋白耦联的受体介导的3条细胞信号通路：
1. cAMP信号通路：又称PKA系统 •效应酶：腺苷酸环化酶 •在胞内形成的第二信使是： cAMP •cAMP通过激活蛋白激酶A（PKA）影响下游分子
2. 磷脂酰肌醇信号通路：又称PKC系统或双信使系统 •效应酶：磷脂酶C •在胞内形成的第二信使是： IP3和DAG •DAG通过激活蛋白激酶C (PKC) 来影响下游分子 •IP3释放Ca2+调控钙调蛋白引起细胞反应
三、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递
信号分子：亲水性化学信号分子，不能直接进入细 胞，而是与细胞表面的受体结合，进而将信号转导
包括神经递质、 蛋白激素和生长因 子等
细胞表面受体主要类型∶
A. 离子通道偶联受体
存在于神经、 肌肉等可兴奋细 胞
B. G-蛋白偶联受体
C. 酶联受体
无组织特异性
（一）离子通道耦联的受体
靶细胞
四、由细胞表面整合蛋白介导的信号传递
整联蛋白存在于黏着斑中（连接胞外基质和胞内纤联蛋 白），在黏着斑装配和细胞生长接触性抑制中起作用
粘着斑的功能：
一是机械结构功能； 二是信号传递功能
五、细胞信号的整合与控制
跃状态，保持信
活化 号一直发送，导 致细胞不断增殖， 产生肿瘤－Ras 是原癌基因
Ras具有分子开关的作用
活化的受体酪氨酸蛋白激酶使Ras结合 GTP而活化，然后启动一系列的激酶磷酸化 级联反应将RTK介导的信号向下游传递：
激活
结合并激活
RTK
Ras
Raf（丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶，MAPKKK）
第八章 细胞信号转导
本章重要内容
• 通过细胞内受体介导的信号传递 • 通过细胞表面受体介导的信号传递
G蛋白耦联的受体（重点）
和人类的通信一样，组成多细胞生物的细胞也要进 行相互的交流，即：通过细胞通讯来实现
通过细胞间的 通讯，多细胞生 物可以协调各细 胞的行为，如细 胞的生长、分裂、 分化和死亡等， 对外界信号产生 应答
磷酸化
修饰基因 调控蛋白
蛋白激酶MAPKK 磷酸化
蛋白激酶MAPK
进入细胞核
信号传递的级联放大反应
2. 细胞表面的其它酶联受体（了解）
1）受体丝氨酸/苏氨酸激酶 配体是转换生长因子 TGF,在植物中十分丰富
2）受体酪氨酸磷酸酯酶 逆转RTK的效应
3） 受体鸟苷酸环化酶 第二信使cGMP，并激活蛋白激酶G(PKG)
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro
Ferid Murad
NO合酶
NO
细胞松弛
内皮细胞
激活
NO
鸟苷酸环化酶
平滑肌
细胞 GTP cGMP
蛋白质磷酸化
细胞松弛
平滑肌 细胞
细胞松弛
鸟苷酸 环化酶
临床上为何用硝化 甘油治疗心绞痛？ 硝化甘油在体内可 转化为NO，NO导 致血管平滑肌的舒 张，引起血管通畅，
（三）与酶连接的受体
特点：在胞外具有配体结合位点；在胞内区段 具有酶的活性；一旦接收信号，将胞内的酶激活 并将信号放大
至少有5类： ①受体酪氨酸激酶 （重点） ②受体丝氨酸/苏氨酸激酶 ③受体酪氨酸磷脂酶 ④ 酪氨酸激酶连接的受体 ⑤受体鸟苷酸环化酶
1. 受体酪氨酸激酶（RTKs） RTKs包括6个亚族，都是单次跨膜蛋白
延迟的次级反应阶段：初级反应阶段的基因产物再 活化其它基因，放大初级反应的作用
甲状腺素和雌激素都是亲脂小分子，其作用原理与甾 类激素
NO是迄今所发现的唯一气体信号分子，可结合并 激活胞内受体鸟苷酸环化酶
1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO 信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖
激活型信号
抑制型信号
激活腺苷 酸环化酶
抑制腺苷 酸环化酶
s
腺苷酸
i
s
环化酶
i
激活型受体
激活型G蛋 白复合体
抑制型受体
抑制型G蛋 白复合体
腺苷酸环化酶
结合于质膜上的跨膜糖蛋白，由G蛋白活化； 功能：在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP
cAMP作为第二信使，特异激活蛋白激酶A (PKA) 蛋白激酶A激活原理:
无活性的蛋 白激酶A
cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解 离，释放出活化的催化亚基，使下游蛋白的丝氨酸 或苏氨酸残基磷酸化，激活这些蛋白的活性；
cAMP通过环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）降解， 起终止信号的作用；
cAMP信号通路
信号 G蛋白耦联受体
G蛋白 腺苷酸环化酶
cAMP 蛋白激酶A 基因调控蛋白 基因转录
通过与质膜结合的信号分子
３通过间隙连接/胞间连丝使细胞质互通
通过间隙连接使细胞质互通
分泌化学信号进行的通讯（普遍方式）
内分泌
旁分泌
化学突触 自分泌
细胞间接触依赖性通讯
（三）细胞通信的组成元件
◆信号的发射 信号分子
◆信号的识别 受体
◆信号转导 胞内的第二信使
◆信号传递的放大与终止 分子开关
胞外信号分子 受体
关闭的Ca2+通道
内质网
Ca2+具有两方面重要作用： 1. 作为信使，活化钙调蛋白（CaM）
钙调蛋白具有4个结构域，
每个结构域结合一个Ca2+， 形成Ca2+-CaM复合体；
钙 调
蛋
白
Ca2+-CaM复合体可激活许 多靶酶（见P175表9-4），行 使细胞功能；
的 分 子 结
构
2. 与二酰甘油（DAG）共同激活位于质膜上的蛋白 激酶C（PKC）
（二）G蛋白偶联的受体 最重要的信号转导系统 P165
特点：受体接收胞外信号后，需通过与G蛋白偶联， 进而在胞内产生第二信使；
G蛋白即GTP结合调节蛋白
位于膜内侧，具有三亚基：βγ二 聚体共价结合于膜上起稳定α亚基的 作用；α亚基具有GTP酶活性以及腺 苷酸环化酶结合位点。
G蛋白起分子开关作用： G蛋白α 亚基结合GTP时活化；结合GDP时 失活
PKC的活化 激活蛋白激酶
的级联反应
磷脂酰肌醇信号通路的终止：
IP3：通过依次去磷酸化形成自由的肌醇 (磷脂酰肌醇 代谢途径)；
DAG：一是被DAG激酶磷酸化成磷脂酸，进入磷脂酸 肌醇循环；二是被DAG酰酶水解成单酯酰甘油
Ca2+浓度调节：通过钙泵或钠钙交换器进行回收与释 放；
磷脂酰肌醇信号通路
RTKs-Ras蛋白信号通路
受体酪氨酸激酶介导的重要信号途径之一 Ras是一种小的GTP结合蛋白，具有GTPase的 活性，分布于质膜胞质一侧；
人的Ras分子结构
结合的GTP
鸟苷酸释放 因子（GRF）
失活 Ras
Ras
Ras GTP酶活化 蛋白（GAP）
GAP不能将突 变的Ras蛋白上 结合的GTP水解 成GDP，于是 Ras始终处于活
G蛋白耦联受体 磷脂酶C PIP2 二酰基甘油 蛋白激酶C 级联反应
活化的G蛋白
IP3
受IP3调节的 钙离子通道
CaM 反应
内质网钙库
3. 激活离子通道的G蛋白偶联受体
乙酰胆 激活受体 激活G
碱结合
蛋白
Gα结合的 GTP水解
释放Gβγ， 结合并 打开K+ 通道
膜超极化， 降低心肌 收缩频率
Gα与Gβγ重新结合
2. 磷脂酰肌醇信号通路
G蛋白耦联受体的另一个途径：胞外信号与受体 结合后，同样激活G蛋白的α亚基，但活化的α亚基 激活质膜上的磷脂酶C（PLC），生成三磷酸肌醇 （IP3）和二酰甘油（DAG）两个第二信使，实现 对胞外信号的应答（双信使系统）
磷脂酰肌醇信号通路
受体
G-蛋白
激活磷酯酶C(PLC)
信号分子：都是疏水的、脂溶性小分子 受体：是依赖激素激活的基因调控蛋白
受体的三大结构域：
失
活
HSP90
态
信号
激 活 态
HSP90
胞内受体蛋白家族
类固醇激素是一类亲脂性信号分子，可与胞内受体 结合，提高受体与DNA结合能力，增强基因转录
类固醇激素诱导的基因活化分两阶段：
初级反应阶段：直接激活少数特殊基因，反应迅速
“明星分子（star molecule）”：一氧化氮NO
20世纪80年代后期证实的唯一气体性信号分子
可以直接进入细胞激活相应的靶酶，参与体内 众多的生理病理过程
2. 受体（receptor）：接收信息的分子，多为糖蛋白
根据受体存在的部位分两类：
细胞表面受体：受 胞外亲水性信号分子 的激活；
激活型: 由激活型的信号作用于激活型的受体 （Rs），经激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸环化 酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应;
抑制型: 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的 受体(Ri)，经抑制型的G蛋白(Gi)去抑制腺苷酸环化 酶的活性,从而降低cAMP的浓度;
激活型与抑制型受体 进行信号传导的效应
4）酪氨酸蛋白激酶相关的受体 受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，在受体
与配体结合后，激活细胞质中的酪氨酸蛋白激 酶，实现信号转导
细胞的信号系统小节
信号产 生细胞
信号分子
离子通 道受体
胞内受体 电效应
细胞核
G蛋白 偶联受 体
酶偶联 受体
cAMP PKA
IP3 Ca2＋
DG
PKC
Ras 激酶磷酸化级联反应
第二信使的作用：信号转换、信号放大
细胞内信号传递的分子开关： 在细胞内信号传递的级联反应中，对每一步反应既有 激活机制也有相应的失活机制，进行精确调节。
两类作为分子开关的蛋白：
蛋白激酶
蛋白磷酸酶
结合GTP
结合GDP
靶蛋白的磷酸化与去磷酸化 GTPase开关调控蛋白
二、通过细胞内受体介导的信号传递
rasraf丝氨酸苏氨酸蛋白激酶mapkkk结合并激活蛋白激酶mapkk蛋白激酶mapk磷酸化磷酸化进入细胞核修饰基因调控蛋白rtk激活信号传递的级联放大反应细胞表面的其它酶联受体了解1受体丝氨酸苏氨酸激酶配体是转换生长因子tgf在植物中十分丰富2受体酪氨酸磷酸酯酶逆转rtk的效应受体鸟苷酸环化酶第二信使cgmp并激活蛋白激酶gpkg4酪氨酸蛋白激酶相关的受体受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性在受体与配体结合后激活细胞质中的酪氨酸蛋白激酶实现信号转导细胞的信号系统小节靶细胞信号分子信号产生细胞胞内受体离子通道受体g蛋白偶联受酶偶联受体电效应ip3dgcacamppkapkcras激酶磷酸化级联反应细胞核整联蛋白存在于黏着斑中连接胞外基质和胞内纤联蛋白在黏着斑装配和细胞生长接触性抑制中起作用一是机械结构功能
胞内信号传递
表达产物 细胞应答
1. 信号分子：是细胞信息的载体
信号分子根据溶解性分两类：
亲水性信号分子：不能穿过细 胞膜，只能与膜表面受体结合， 经信号转换，引起细胞应答
神经递质、生长因子、局部介质、多 数激素
亲脂性信号分子：可穿过细胞 膜，与细胞质或细胞核中的受体 结合，调节基因表达
甾类激素和甲状腺素等
3. 激活离子通道的G蛋白偶联受体
1. cAMP信号通路 组成成份：
1. 信号受体: 7次跨膜的膜整合蛋白
2. G-蛋白: 在受体接收的信号后， G-蛋白被活 化（结合GTP），进而可激活下游的效应物
激活
3. 效应酶（靶蛋白）: 腺苷酸环化酶
激活
环腺苷磷 酸二脂酶
在信号传递中，有正、负两种相辅相 成的反馈机制来调控
细胞内受体：位于 细胞质或细胞核中， 受胞外亲脂性信号分 子的激活；
受体的功能： 特异识别并结合胞外信号分子； 通过信号转导，将胞外信号转换为胞内信号；
受体的两大功能域 与配体结合的区域 结合特异性
产生效应的区域 效应特异性
受体与配体间具有效应的多样性：
不同细胞以不同受体应答相同 的信号
Hale Waihona Puke 骨骼细胞收缩PIP2IP3 DG
磷酯酶C(PLC)
磷脂酶C是该途 径的效应酶，相 当于腺苷酸环化 酶的作用
受活化的G蛋白 α 亚基激活
活化后将质膜中 的二磷酸磷脂酰 肌醇PIP2水解成 IP3和DAG
1, 4, 5-三磷酸肌醇（IP3）
IP3开启内质网的Ca2+通道，提高细胞质中的游离 Ca2+浓度；
细胞质 IP3
特点：受体既是离子通道又有信号结合位点，又称 配体门通道或递质门控离子通道。主要存在于神经细 胞间的化学突触；其信号分子：神经递质
静息态的神经末稍
兴奋的神经末稍
Ca2+通道关闭
神经递质
离子通道耦 联的受体
突触后 细胞
活化的神经末稍
活化的突触
突触后细胞
胞外化学信号
胞内电信号
神经递质与受 体结合，离子 通道打开，离 子流入突触后 细胞，引起膜 表面电信号的 改变