新型降糖药对糖尿病肾病的作用进展

-讲座与综述•

新型降糖药对糖尿病肾病的作用进展

张晴霄①

糖尿病肾病、diadetic kidney disease,DKD)是糖尿病(dia-be/f meUitu、,DM)患者最主要的微血管病变之一。随着我国生活水平的提高、人口老龄化,DM及DKD患病率正逐年增加, 2213年在我国成年人中DM患病率约为2.9%［透,2012年到2215年，我国慢性肾脏病患者中DKD患者的比例从10.5%增加至24.3%［］。DKD患者一旦发展为显性肾病，则会不断进展，最终成为终末期肾脏病。目前糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，包括慢性高血糖所致的糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、脂代谢紊乱、血管活性因子、生长因子和细胞因子、氧化应激、遗传等因素有关［］。既往用于糖尿病肾病的最佳循证证据的治疗是使用RAS阻断剂［］。近来应用于临床的胰高血糖素样肽11glucagon-libe peptide-1,GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(dipeptidyl peyWhaso-4 ,DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白6(sodium-glucose co-Wanspor/r6, SGLT6)抑制剂对肾脏的作用引起关注。现就这些新型降糖药对DKD作用的研究进展做一综述。

1GLP-1受体激动剂

GLP-1主要由胰高血糖素原基因转录翻译，蛋白水解酶切割形成。机体的肠末梢L细胞、胰岛内分泌a细胞及中枢神经系统的神经元细胞等均可生成GLP-1。GLP-、可增加胰岛内分泌B细胞对葡萄糖的敏感度，刺激胰岛素的分泌，进而控制血糖;并且可延缓胃排空、增加饱腹感，减少低血糖的发生，改善胰岛B细胞功能，延缓糖尿病发展，研究表明GLP-1受体激动剂对肾脏也有保护作用［］。

1.4减少白蛋白尿及降低体重多项研究表明，包括杜拉鲁肽、利拉鲁肽及利西拉来等在内的GLP-1受体激动剂都能减少白蛋白尿，降低体重，因此降低发展为终末期肾脏病的发生率［"5］。AWARD-7试验结果显示，每周、次的杜拉鲁肽治疗与每日甘精胰岛素治疗对于6型糖尿病和中到重度慢性肾病患者具有相似的降糖功效,而杜拉鲁肽低血糖发生率较低，同时能减轻体重、减慢估计肾小球滤过率(eshma/d glomer­ular fiPration rate,eGFR)下降速度和减少蛋白尿"透。近期一项荟萃分析发现在患有I~I期DKD受试者中，利拉鲁肽在降低尿白蛋白肌酹比(u/na/albumin creatinine ratio,UACR)、尿白蛋白排泄率、血清肌酹方面具有明显的优势。此外，利拉鲁肽还可降低血脂水平，体重指数和餐后血糖［透］。

1.6GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用机制朱斌①△

1.6.4抑制氧化应激及抗炎作用Kobera等［透］以GLP -1受体激动剂exendin-4干预I型糖尿病大鼠,8周后发现exexdin-4可减少糖尿病大鼠的白蛋白尿，降低肾小球高滤过，改善肾小球肥大和肾小球系膜基质扩张，而不改变血压和体重。Exendin-4还可以阻止巨噬细胞浸润，降低细胞间黏附分子-1((CAM-1)和N型胶原蛋白水平，并抑制肾组织中的氧化应激和核转录因子-k B(NF-k B)活化。exendin-4直接作用于GLP-1受体，并减弱巨噬细胞中炎性细胞因子的释放和肾小球内皮细胞上ICAM-1的产生。同时，有学者发现利拉鲁肽可有效降低m期DKD患者的尿蛋白，改善肾功能，抑制炎症细胞因子(转化生长因子B)(TGF-P)),肿瘤坏死因子a (TNF-a)和白细胞介素-6(IC-6))的表达［5］。还有研究证实GLP-1受体信号的丧失上调肾烟酰胺腺瞟吟二核昔酸氧化酶的活性并增加肾氧化应激,在慢性高血糖的情况下肾脏环磷酸腺昔(cAMP)以及蛋白激酶A活性水平降低，促进DKD的进展。因此.GLP-1受体激动剂可通过抗氧化作用抑制DKD的进展［透］。

1.6.6改善肾脏纤维化学者在研究中发现exexdin-4通过miR-26-GLP1R途径改善肾纤维化，exendin-4下调高葡萄糖诱导的细胞和分泌的miR-106表达,抑制细胞外囊泡miR-106从高葡萄糖诱导的肾小管上皮细胞向正常细胞的转移，从而抑制GLP-1受体和保护肾细胞［7］。

1.2.3抑制糖基化终末产物(avanced glycaWonend proP-uis,AGEP的作用有研究［透］给糖尿病大鼠连续输注6周安慰剂或exendin-4,发现exendin-4可通过抑制活性氧(/ac-t/e oxyyex specie、,ROS)产生抑制甲基转移酶-1(PRMT-1)表达来抑制AGE及其受体(RAGE)介导的不对称二甲基精氨酸(ADMA)产生,从而减慢糖尿病肾病的进展。R/bas/等［透］发现GLP-1受体在肾小球系膜细胞中表达。GLP-1受体激动剂可抑制肾小球系膜细胞中RAGE基因表达，减少ROS产生,并减少系膜细胞中单核细胞化学趋化蛋白-1基因和蛋白的。

1.6.2抑制肾内RAS系统Skoe等［透］发现利拉鲁肽对6型糖尿病患者的GFR没有影响,并且没有改变局部肾脏血流灌注或氧合。但血管紧张素I(ANG I)浓度降低了21%。可见短期利拉鲁肽治疗不影响肾血流动力学，但抑制肾内RAS 系统，减少近端肾小管钠重吸收［透］。

*本课题为浙江省基础公益项目(No.LGF11H757075);杭州市科技计划项目(No.26146783Q33);浙江省医药卫生科技计划项目(No.

2615KYA101);浙江省自然科学基金资助项目(No.Y2101410)；浙江省中医药科技计划项目(No.2513ZA591)；杭州市卫生局重点项目(No.2611Z515)

①浙江中医药大学附属广兴医院(杭州52077)

△通讯作者

7DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最多,在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-4可以灭活多种生物活性肽，包括GLP-1和GIP o DPP-4抑制剂可以使DPP-4失活，从而不分解GLP-1,由此提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用。SAVOR-TIMI53试验70中发现无论基线时的eGFR如何，沙格列汀均可降低正常、微量和大量白蛋白尿的2型糖尿病患者的UACR。且沙格列汀对血糖的影响无法解释UACR的降低，表明DPP-4抑制剂可能通过降血糖之外的作用来保护肾功能。

7T减少白蛋白尿在CARMELIGA随机临床试验中发现利格列汀组白蛋白尿增多的发生概率低于安慰剂组。在参与利格列汀治疗的患者中，肾脏微血管病变发生率较低，最终发展为终末期肾脏病的发生率也较低72。多位学者71〜8发现DPP-4抑制剂的干预减少了尿白蛋白排泄，延缓了DKD的进展。还有研究发现利格列汀降低白蛋白尿的作用不受基线2种族、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HUA1c)和收缩压的影响73。这些研究均表明DPP-4抑制剂具有减少白蛋白尿的作用，并有荟萃分析发现使用DPP-4抑制剂治疗后患者的eGFR会有略微下降70，而韩国的一项队列研究发现大量白蛋白尿或正常白蛋白尿患者在服用DPP-4抑制剂后eGFR会升高，微量白蛋白尿患者在服用DPP-4抑制剂4年后eGFR 下降速度较治疗前减慢70,但这些发现仍需进一步研究证实。

7.7DPP-4对糖尿病肾病的其他作用机制

7.ST抗肾脏纤维化学者发现糖尿病肾病容易发生尿白蛋白诱导的肾小管上皮细胞损伤，DPP-4在这种实质损伤中起着至关重要的作用。利格列汀治疗改善了糖尿病小鼠的肾纤维化，而不影响尿白蛋白水平。利格列汀介导的肾保护不依赖于从肾小球中过滤的尿白蛋白的变化76］。Shl等72通过DKD小鼠实验发现，利格列汀可改善肾纤维化，降低血浆胱抑素C水平,并抑制DPP-4,整联蛋白B i和整合素B i的水平。

9.6.0减弱氧化应激、改善肾小管-间质损伤Makmo 等］以利格列汀干预34例7型糖尿病患者，疗程3个月，发现氧化低密度脂蛋白和尿3-径基脱氧鸟昔的水平随着利格列汀的治疗而降低，这些氧化应激标志物的变化与HUAlc的变化无关。尽管这项研究持续时间较短，但它证明了利格列汀可弱化，且与 作无关。，利格列

肝型脂肪酸结合蛋白质(urina—liver-type fatty acid-Uinding p—te叫L-FABP)排泄,可能对7型糖尿病患者的肾小管-间损伤具作。

6.0.8抗炎作用有研究发现DPP-4抑制剂PKF075-455增加血清GLP-1浓度和尿cAMP的产生。PKF075-455可降低尿白蛋白排泄，改善糖尿病肾病大鼠的组织学损伤。在肾小球中,PKF075-455可以抑制巨噬细胞浸润及NF-k B活性,并减少炎症细胞因子77］。同样.Birndaum等77］在DM小鼠模型中发现沙格列汀可抑制糖尿病诱导的Nlrp3炎症小体的激活以及炎症细胞因子(TNFa#P-1B#P-6和IP-O)的上调。

格列DKD的。

6.0.2不增加骨折风险与已知会增加骨折风险的药物如PS烷二酮类或艾塞那肽相比，用DDP-4抑制剂治疗糖尿病患者通常不增加骨折风险77］。

3SGLT7抑制剂

3T SGLT7抑制剂是通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸，增低血水平。CANVAS研发格列净可减少白蛋白尿，减慢eGFR的下降，减少肾脏替代治疗和肾脏死亡率70,DECLARE-TIMI58试验发现达格列净也具有减慢eGFR下降的作用77］。同样，EMPA-REG OUTCOME 研究表明恩格列净可延缓肾脏病的进展70■30］，无论HUAlc降低是否达到4.5%,4.3%或中位数，恩格列净都可降低UACR74］。虽然这些试验提供了对于肾脏结局令人欢欣鼓舞的结果，但是其只纳入了很小一部分慢性肾脏病患者,而且主要终点不是评估肾脏终点。首个以肾脏结局为终点的随机对照CREDENCE研究发现卡格列净可降低肾衰竭的风险，与安慰剂组相比,卡格列净组的UACR、收缩压和舒张压、体重均下降,eGFR下降速度缓慢，并且发现SGLT7抑制剂的肾脏保护作用独立于降糖作用76］。在一项关于卡格列净的多中心研究中也发现了类似结果,相对于格列美•，卡格列净在52周内减慢肾功能下降与HUAlc水平无关70］。研究结果均提示SGLT7抑制能2型病者肾功能，且立

作。

3.0降低体重Shpek等白将患者随机分配至安慰剂或达格列净(2T mg,5mg或5mg)组,48周疗程后发现与安慰剂组相比，治疗组都出现体重减轻(-1.36/-1.54/-2.21kg)学者在一项荟萃分析中也发现在达格列净治疗O周、24周、52周后,治疗组BMI指数分别降低-

4.7kg/m7,-1.I kg/m7, -IT kg/m779］。SGLT7抑制剂在降低血糖的同时，可减轻糖尿病患者的体重。

3.8降低血尿酸水平Zhao等70］在一项观察达格列净

2型病者水平影响的机照验中发与基线水平相比，实验组的尿酸水平降低幅度明显大于对照组。实验组患者尿酸水平的降低与基线时尿酸水平呈正相关，但与24h量，24h24h的化无关。

3.2SGLT7抑制剂对糖尿病肾病的保护作用机制

3.2.)改善肾血流动力学效应SGLT7抑制剂通过抑制近端小管钠的重吸收，增加入球小动脉阻力，增加钠输送至致密斑，从而抑制肾小管-肾小球反馈机制76］。因此，减轻肾脏高滤过和降低肾小球内压力。Wanner等70分析EMPA-REG OUTCOME试验发现与安慰剂相比，恩格列净与eGFR变化相关,具有降低肾小球内压力作用，可维持长期肾功能。有学者77］还发现正常血糖时，在I型糖尿病(GFRM135mt•min-1•073m-7)患者中使用恩格列净,GFR下降缓慢,并且血浆一氧化氮和有效肾血流量下降以及肾血管阻力增加。在高血糖时,恩格列净对患者的GFR和肾功能参数(有效肾血流量，肾血流量，肾血管阻力、有着与正常血糖时的类似显著影响。而在I型糖尿病(GFR94-04mi•min-• 1.73m")患者中，恩格列净不改变GFR、肾功能参数和血浆一氧化氮。该研究提示