达珂分层治疗MDS

Percentage of <5
5-10
blasts (%)
Karyotype good intermediate
Lineages of
Cytopenia
0/1
2/3
Cytopenia:
(Neutrophils<1500/ul, Hgb<10g/dl, Plt<100K/ul)
--poor
11-20
DACOGEN N = 89
3（0-9）
27 (30%) 8 (9%) -
15 (17%) 12 (13%)
支持治疗 N = 81
--
6 (7%) 0 (0%)
0 (0%) 6 (7%)
按IPSS 评分亚组ORR
中危-1
4/28 (14%)
0/24 (0%)
中危-2 高危 中位OS
8/38 (21%) 3/23 (13%) 14月
粒细胞减少（单独）
III级及以上的血小板减少
III级及以上的血红 蛋白减少
TOTAL
疗程数 发生率（%）
110 18.37
8
1.35
102 17.2
106
17.9
51
8.6
3天方案组
疗程数 发生率（%）
43 26.7 5 3.1 38 23.6 42 26.1
22 13.7
5天方案组
疗程数 发生率（%）
中国PAC试验中期数据
研究简介
➢研究目的
评价地西他滨治疗FAB分类系统中所有亚组，IPSS评分为中危-1, 中危-2和高危的MDS患者的疗效、安全性及测定地西他滨的药代动力学。
➢疗效评价
主要疗效指标：总体缓解率: CR+PR+mCR（IWG2006疗效评估标准） 次要疗效指标：总体生存率、血液学改善情况、细胞遗传学缓解率、进展为急性髓性白血病或死亡
Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release。 Thromb Haemost 2011; 106: 337–343 。
2011ASH ：低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MD（MDACC II期）
❖ 基线特征：
基线特征
中位年龄 ，岁 男：女,% PS 0-1,% 原发MDS: 继发MDS，% 中位MDS诊断时间，月 低危：中危-1，% 正常CG：异常CG，%
比率
68岁 69: 31
94% 89: 11 3.6月（0-118） 71: 29 69: 31
Garcia-Manero. 2011 ASH，:abst 3812,
–14~ -1天
开放治疗期
所有受试者至少接受4个疗程的治疗 （最长2年）
研究设计图
随访期
半年
基线特征分析
疗效评价：缓解率
指标
患者数 总疗程数
平均疗程数
TOTAL
132 593 4.5
3天方案
34 161 4.7
CR(%)
14 (10.6%)
PR(%)
1 (0.8%)
mCR(%)
35 (26.5%)
Garcia-Manero G, Shan J, Faderl S, et al. A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2008;22:538–543.
➢ 方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍 然是重点。
Hagop Kantarjian M.D.,Cancer 2006; 106:1794-80.
体外研究：地西他滨提升血小板
•体外试验表明,地西他滨可促进巨核细胞成 熟 •动物试验表明，地西他滨可促进血小板释放
➢虽然DNA去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实，目前已经证实地西他滨主要通过 增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血小板计数。
21-30
——————————————————————————————————————
Good:-Y, del(5q), del(20q), +8, Poor: complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial.
67 15.5 3 0.7
64 14.8 64 14.8
29 6.7
PAC中期数据分析小结
疗效： ❖ 总有效率（50%）与欧美数据（51%）一致，5天方案（37.7%）和3天
方案（38.2%）疗效相当； ❖高血液学改善率（40%，81.8%），以及达到mCR患者中多数伴有HI
（69.2%），提示患者在原始细胞比例下降的同时伴随临床症状的缓解。
71% 23%
地西他滨治疗后摆脱输血比率
摆脱RBC输血依赖 摆脱PLT输血依赖
缓解者均 摆脱输血
MDACC 三臂试验 87例
40例（46%）
ADOPT研究
66例（67%） 15例（15%）
22例（33%） 6例 （40%）
•基于以上，美国批准地西他滨用于低危伴症状性血细胞减少的MDS治疗
#Jianhui Wang Thrombosis and Haemostasis 106.2/2011
132个患者中，66个治疗有效，其中有血液学改善的患者数为54， 占总患者数的40.0%和治疗有效 的患者81.8％。 另外，mCR患者中有69.2％的患者同时伴有HI
安全性分析
• III级以上血液系统不良事件发生率
不良事件
III级及以上的中性 粒细胞减少（所有） III级及以上的发热 伴中性粒细胞减少 III级及以上的中性
26(50%)
14(61%)
10(43%) 19.4m
5 (1 - 18+) 55.4% 11.9% 22.8% 1.0% 19.8%
26 (50.0%)
29 (60.5%)
1-年OS，74.8%
地西他滨临床研究：摆脱输血依赖
D0007 注册试验
地西他滨治疗前输血依赖率
RBC输血依赖 PLT输血依赖
非输血 输血依赖
Malcovati L, J Clin Oncol, 2005;23: 7594–7603.
Sanz G, Blood, 2008;112: abstract 640
MDS输血依赖：增加合并症风险
100% 80%
•p=0.002
60%
40% 20%
80%
69%
42%
0%
MDS patients: MDS patients: r接e受ceRBiCv输e注d MRDBS患C 未接受dRiBdC输N注OMTDS患 transf者usions recei者ve RBC
237疗程orr6671218达珂5天方案治疗中高危mds疗效orr8045orr615813达珂5天方案治疗中高危mds疗效低剂量地西他滨3天方案在可评估的15例患者中获得80的反应率提示该方案可改善输血依赖地西他滨5天方案在可评估的18例患者中获得667的总反应率中位疗程为2个疗程地西他滨5天方案亚组分析中对于rcmd和ras的反应率80与3天方案相当可见对于中低危的以骨髓衰竭表现的mds3天或者5天的地西他滨治疗都可以给患者带来临床获益地西他滨5天方案亚组分析中对于以疾病快速进展表现的mdsraeb1和raeb2可能地西他滨单药的5天方案还存在剂量的不足有待更好的剂量递增方案或联合方案以提高反应率
低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MDS （MDACC II期） ----疗效获益
缓解率 中位疗程数（范围） OIR CR PR mCR HI
疗效评价：单纯血液学改善
指标
患者数
平均疗程数
血液学改善（%） 二系改善（%） 红系改善和血小板改善（%） 红系改善和粒系改善（%） 血小板改善和粒系改善（%） 一系改善（%） 红系改善（%） 血小板改善（%） 粒系改善（%）
TOTAL 132
4.5
16（12.1%） 4（3.0%） 3（2.3%） 0（0.0%） 1（0.8%） 12（9.1%） 9（6.8%） 3（2.3%） 0（0.0%）
5天方案 98 4.4
12（12.2%） 3（3.1%） 2（2.0%） 0（0.0%） 1（1.0%） 9（9.2%） 6（6.1%） 3（3.1%） 0（0.0%）
疗效分析
患者总数 CR
mCR+HI 单纯HI 单纯 PR mCR
132
14
24
16
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
11
1
100% 10.6%
18.1% 12.1% 8.3% 0.8%
安全性：
5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少（15.5%, 26.7%）、 血小板减少（14.8%, 26.1%）、和血红蛋白减少（6.7%, 13.7%）的发生率 明显较低。
地西他滨治疗MDS国外研究进展
• 低危/中危-1 MDS治疗 • 中危-2/高危MDS治疗
MDS输血依赖：对生存的影响
❖ 研究设计： • 计划入组80例受试者，前40例按1：1随机分组，根据缓解情况对之后受试者进行调整分组； ITT人群65例：A组43
例，B组22例 • 地西他滨 20 mg/m2 x 3d，qd, SC, 4周/1疗程 (A组）;
• 地西他滨 20 mg/m2 x 3 ，qw, SC, 4周/1疗程（B组）
一项467例MDS患者的回顾性分析(1992-2002年） 提示，输血依赖患者相对非输血依赖患者有着更差 的生存期（P <0.001 ) ；
一项902例MDS患者的多参数分析提示，伴输血 依赖、铁负荷的MDS患者有更差的生存期（P值均 <0.0001），更高的AML转化风险（P值分别为0.003、 <0.0001），可作为独立预后影响因素。
transfusions
Overall Medicare p总op体u医l保at人io群n
输血依赖3年并发心血管疾病的风险
Stuart L Goldberg, MD Blood 112:abst 636, 2008
100%
80% 60%
•p=0.02
40%
20%
48%
32%
33%
0%
MDS patients: MDS patients: 接re受cReBiCv输e注dMRDSB患C未接受dRiBdC输N注OMTDS患 trans者fusions recei者ve RBC
ORR(%)
60 (37.9%)
ORR：CR+PR+mCR=37.9%。
3(8.8%)
0 (0.0%) 10 (29.4%)
13 (38.2%)
3天方案组ORR(38.2%) 与5天方案组ORR(37.7%) 无明显差异
5天方案 98 432 4.4
11 (11.1%) 1 (1.1%) 25 (25.5%) 37 (37.7%)
3天方案 34 4. .7
4（11.8%） 1（2.9%） 1（2.9%） 0（0.0%） 0（0.0%） 3（8.8%） 3（8.8%） 0（0.0%） 0（0.0%）
HI为12.1%， 3天组HI(11.8%)与5天组HI(12.2%) 无明显差异
CR+PR+mCR+HI=50%，与ADOPT研究相似(51%)
0/36 (0%) 0/21 (0%) 14.9月
地西他滨5 天方案 (20 mg/m2 IV 1h x 5d q ，4 weeks)
三臂研究 II期 93例
ADOPT II期 99
DIVA，韩国 101
5+ (1-18)
81% 39% -
比率，例（%）
71%
70%
62% 20m
5 (1-17) 51% 17% 15% 0% 18%
➢ 方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存 仍然是重点。
地西他滨临床试验：缓解率（中危-1）
临床试验
3 天方案 (15 mg/m2 IV每 8h/次x
9次， 6 weeks)
D-0007 III期
病例数，例
疗程数，程
ORR CR mCR PR HI
transfusions
Overall Medicare p总o体pu医l保at人io群n
输血依赖3年并发糖尿病的风险
低危/中危-1MDS ：更新的生存预后评分（ MDACC）
MDACC评分提示低危MDS患者生存率依据危 险分层可能从数月到数年； 最近有报道提示多数低危MDS患者死于MDS并 发症； 故将来可考虑更改低危MDS的治疗模式，尤其 对高评分的低危MDS患者可考虑早期积极治疗。
的时间、输血需求情况等。
➢安全性评价
不良事件、实验室检查、生命体征等。
➢药代动力学评价
研究简介
研究设计
本试验是一项随机、开放、多中心IIIb期临床研究。
MDS (FAB分类系统中所有亚型, IPSS评分int-1, int-2, 高危) N=132
3天方案组： 34例
5天方案组： 98例
筛选期
地西他滨分层治疗MDS
宿州市立医院 血液科 马圣宇
The International Prognostic Score System for MDS (IPSS)
Score
————————————————————————————————-————————————-
0
0.5
1.0
1.5
2.0
______________________________________________________________