左心耳封堵术的研究进展(完整版)
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研究还表明，多种危险因素可能与DRT的形成有关，包括患者一般情况、左房或左心耳自发性回声增强（SEC）、封堵器植入过深或残余分流及封堵器类型等。此外，左心耳封堵术后的抗栓策略也与DRT密切相关。目前的抗栓策略仍是基于 “PROTECT AF”和“PREVAIL”研究（即阿司匹林+华法林45天，TEE排除DRT后DAPT直至6个月，然后维持阿司匹林长期治疗），ASAP研究虽初步显示了DAPT在抗凝不耐受患者中的有效性，但尚需ASAP-TOO等仍在进行的RCT研究进一步验证。同时，真实世界中的情况远比RCT复杂，实际的临床用药方案千差万别。备受争议的法国多中心研究中，所有487位接受左心耳封堵的患者，仅有4.6%的接受了“抗凝+抗板”的标准治疗，近半数患者仅采用单联抗血小板（APT）甚至未服用任何抗栓药，DRT如此高发也就不难理解了。尽管有小样本的回顾性研究显示，左心耳封堵术后使用NOACs对DRT的预防与华法林相当，但仍然需要更可靠的随机化研究证据。
一、循证医学证据更强，指南推荐范围扩大
左心耳是房颤血栓形成的主要部位，非瓣膜性房颤90%以上的左房内血栓位于左心耳，这一发现最早在1995年由Stoddard等人提出。在左心耳封堵蓬勃发展的当下，我们有必要追根溯源，对这一共识加以检验。2019年3月，Cresti等在Eurointervention杂志上发表了一项非瓣膜性房颤患者的大规模经食道超声（TEE）检查结果。该研究连续入选了1420名拟行电复律治疗的阵发性或持续性房颤患者， TEE共发现87例左房血栓（6.13%），除1例血栓仅见于左房腔，3例见于右心耳外，其余房颤患者的血栓均位于左心耳内，所占比例达到95.4%！20余年后，这一研究结果在当代人群中再次证实，左心耳是房颤引起缺血性卒中和其它系统性血栓事件的主要源头，也为左心耳封堵预防房颤脑卒中提供了重要的理论基础。
二、多模态影像技术指导，全方位个体化评价
从术前评估、术中指导到术后随访，影像学技术的应用贯穿了左心耳封堵术的整个过程。毋庸置疑，食道超声（TEE）仍在其中扮演着最为重要的角色。但鉴于左心耳的解剖形态复杂多变，患者的临床状态和耐受程度各异，其他影像技术（如CCTA、ICE和3D打印技术等）的辅助也不可或缺。
术前CCTA检查能提供优于TEE的空间分辨率，使术者能够精确掌握左心耳与其周围结构的解剖关系。然而，CCTA探测左心耳血栓的差异较大，敏感性为29–100%, 特异性为 72–98% ，阳性预测值为 7–31%，这些差异可能与左心耳内具有发达的梭状肌和造影剂不能完全充盈左心耳有关。因此，在左心耳封堵术前评估和术后随访中，只有在患者存在食道疾患插入食道超声探头有困难或者不能耐受TEE检查时才考虑用CCTA替代，如果左心耳封堵术前评估使用CCTA，那么术中应当使用TEE或ICE指导和监控左心耳封堵。
消融可以恢复窦率，改善症状，左心耳封堵可以预防脑卒中，减少抗凝药相关的出血风险，对于既有复律需求，又是卒中高危的房颤患者，是否可以考虑“消融+左心耳封堵”一站式联合手术？尽管从2012年开始陆续有不少小样本研究对“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的可行性进行了探讨，但仍有许多问题未能明确，比如一站式联合手术疗效是否“1+1>2”？安全性如何？一站式策略如何选择，先消融还是先封堵？ 2018年3月，荷兰医生Lisette Wintgens等在Europace杂志上发表了一项关于“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的前瞻性、多中心的注册研究，该研究共入选了2009-2015年间349位接受一站式联合手术的患者，平均随访时间35个月。结果显示，“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的总操作时间为154±61分钟，有较好的安全性和有效性。30天内操作相关并发症发生率低，心包积液发生率1.5%，小卒中发生率0.3%，腹股沟血肿4.4%，没有死亡；而且左心耳封堵术后即刻成功率100%，术后6周食道超声探测左心耳关闭率98.9%；经过35个月随访，有51%的患者出现房颤复发，9位患者记录到缺血性卒中，年发生率0.9%，比基于CHA2DS2-VASc评分预估的缺血性卒中风险（3.2%）减少了78%；11个病人发生了大出血，年出血发生率1.1%，比基于HAS-BLED评分预估的出血风险（3.74%）减少了71%。关于一站式联合手术先消融还是先封堵的问题，中国学者在2018年也给出了答案。该研究由宁波第一医院储慧明教授发起，共注册了82位进行封堵+消融一站式联合治疗的患者，其中先封堵后消融52位，先消融后封堵30位。结果显示，两组左心耳完全封堵率相当，两组均没有探测到>5mm的急、慢性封堵器周边漏，但先封堵后消融组术后45天食道超声探测封堵器周边小残余漏（<5mm）发生率更低(7.7% vs 26.7%, P=0.019)。
综上所述，左心耳封堵术后，采用何种方案抗凝？笔者认为，应结合患者的临床情况，包括卒中评分高低（CHA2DS2-VASc评分）、左心耳封堵过程（并发症和残余漏等）、肾功能和出血风险(HAS-BLED评分)高低等情况，充分权衡血栓和出血的风险，制定个体化的抗凝方案，并密切随访。
四、“封堵+消融”一站式联合手术助力房颤跨入综合管理新时代
此外，新型口服抗凝药（NOAC）在房颤抗凝治疗中扮演着愈发重要的角色，左心耳封堵与NOAC相比疗效如何，目前仍没有明确答案。最近一项包括19个RCT研究，87831位房颤患者的荟萃分析显示，左心耳封堵在预防死亡、卒中或系统性血栓事件上与NOAC相当。2015年启动的前瞻性、多中心、随机化的PRAGUE-17研究同样关注这一问题，研究拟纳入400位高危卒中风险的房颤患者，评价左心耳封堵是否非劣效于NOAC，其研究结果尚未发布，值得期待！
五、多种装置百花齐放，中国“智”造走向世界
Watchman封堵器（Boston Scientific, MA, A）是目前应用最广泛、研究最多，且唯一拥有两项RCT数据支持的左心耳封堵装置。其新一代的产品，Watchman FLX LAA目前正在进行临床试验。新的封堵器长度缩短了20%，能更好的适应浅心耳的情况，同时远端采取闭合设计，有助于提升操作的安全性。
三、装置相关血栓敲响警钟，术后抗栓策略是关键
装置相关血栓（device-related thrombus, DRT）是左心耳封堵术后较为常见的并发症之一，也是目前临床关注的热点问题。2018年4月，法国一项回顾性研究分析了8个心脏中心469位接受左心耳封堵手术患者的数据（其中，272位植入Watchman装置，197位植入Amplatzer装置），平均随访时间13±13个月，结果显示左心耳封堵术后DRT年发生率高达7.2%，缺血性卒中高达4%。左心耳封堵究竟是“治栓”还是“致栓”一时引起了广泛的争议。随后，Dukkipati等在Circulation杂志上汇总分析了FDA批准的4个前瞻性研究【PROTECT-AF (n=463); PREVAIL (n=269); CAP (n=566); CAP2 (n=578)】共1739位接受左心耳封堵患者DRT的发生率，结果显示共有65位患者探测到DRT，发生率为3.74%；该研究还显示，左心耳封堵术后DRT的产生与缺血性卒中和系统性血栓栓塞（SE）事件增加相关，我们有必要对此引起足够的警惕和重视。但同样值得注意的是，大部分DRT患者（73.8%）并没有发生卒中或SE，而大部分卒中或SE（86.6%）出现在无DRT的患者中。这提示DRT可能更多的是患者高缺血风险的一种表现，并非卒中血栓的直接来源。
在越来越多循证医学证据的支持下，左心耳封堵预防房颤脑卒中也获得了指南进一步的推荐。2019年美国ACC/AHA/HRS协会对其房颤管理指南进行了重大更新，左心耳封堵术上升为IIb推荐。加上2016年欧洲心脏病协会（ESC）房颤管理指南以及2015年中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会联合发布的《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015》，目前中、美、欧等全球主要国家均推荐将左心耳封堵用于高卒中风险、不能耐受长期抗凝治疗的非瓣膜性患者卒中的预防，说明左心耳封堵已获得了国内和国际上的广泛认可。
“PROTECT AF”和 “PREVAIL”两项RCT研究随访1-2年早期结果为左心耳封堵提供了关键的循证医学证据，但仍有人对左心耳封堵的长期疗效仍然质疑。2017年底，美国JACC杂志在线发表了“PROTECT AF”和“PREVAIL” 两个RCT研究长达5年随访数据。结果显示，左心耳封堵组在卒中/系统性血栓/心血管死亡的复合终点事件发生率上不劣于甚至优于华法林组，在降低心血管死亡/不明原因死亡、致残/致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件上明显优于华法林。这一结果为左心耳封堵预防房颤脑卒中的长期疗效进一步提供了有说服力的证据。
Amplatzer/Amulet（Abbott, MN, USA）是一类自膨式、外盖式左心耳封堵器，其设计理念和释放过程与Watchman等内塞式封堵器差别较大。目前正在进行的Amulet IDE研究是一项全球化、前瞻性的RCT研究，拟入选全球150个中心，1878名患者，按1：1随机入选试验组（Amulet装置）和对照组（Watchman装置），对比两种装置在抗凝高出血风险人群中的安全性和疗效。研究计划随访5年，研究结果预计将于2020-2021年发布。
LAmbre左心耳封堵器（LifeTech Scientific Co. Ltd.）由我国深圳先健科技“智造”，同样采用外盖式设计。该装置性能优越，不仅在国内能同进口封堵器同台竞技，而且还走出国门，在欧洲和一带一路沿线国家上市和临床应用。2018年8月中国知名专家——何奔教授应邀远赴一带一路沿线国家——乌克兰进行左心耳封堵手术带教，何奔教授用先健科技LAmbre?左心耳封堵器系统完成了乌克兰历史上首例左心耳封堵手术，不仅带去了中国在心血管介入领域的前沿技术和创新，也带去了中国的友谊。除此以外，全球范围内也有多个研究单位和机构使用中国先健科技产品LAmbre?左心耳封堵器系统进行临床研究，仅2018年就有多篇文章在国际期刊发表，研究结果一致显示，LAmbre?左心耳封堵器系统性能卓越，左心耳封堵成功率高、安全性好。LAmbre与Watchman装置的头对头、RCT研究也即将开展，我们期待LAmbre在世界舞台上再放光芒。
左心耳封堵术的研究进展（完整版）
左心耳封堵技术自2001年开始临床应用以来，在全球范围内取得了快速发展，目前已有包括Watchman/ Watchman FLX（美国）、LAmbre（中国）、AMPLATZERTM cardiac plug (ACP)/ Amulet（美国）、Occlutech（瑞典）等多种左心耳封堵器用于临床。随着PROTECT AF和PREVAIL两个RCT研究和多个注册研究中长期随访结果的发布，左心耳封堵作为抗凝治疗的有效替代，已被中国、欧洲和最新的美国房颤管理指南推荐用于脑卒中的预防。笔者针对左心耳封堵领域的最新研究进展进行述评。
此外，还有Wavecrest、Ultraseal等多个左心耳封堵装置正在进行临床研究或推广，我们欣喜的看到左心耳封堵技术的蓬勃发展，但同时也应对它所面临的问题保持警醒，不断求实创新、开拓进取，造福更多的房颤患者。
心腔内超声心动图（ICE）可替代TEE在局麻下指导房间隔穿刺和左心耳封堵。最近的一项荟萃分析纳入了5个研究共1157名行左心耳封堵术的患者（其中使用ICE指导手术者391名，TEE指导766名），植入器械包括Watchman和（或）Amplatzer/Amulet，结果显示两组患者在手术成功率、造影时间、手术时间及并发症等方面均没有显著差异，体现了ICE指导左心耳封堵术的可行性。但考虑到ICE费用高昂，学习曲线较长，目前仅推荐作为TEE的替代，可在不能耐受TEE检查或全麻下手术的患者中使用。
一、循证医学证据更强，指南推荐范围扩大
左心耳是房颤血栓形成的主要部位，非瓣膜性房颤90%以上的左房内血栓位于左心耳，这一发现最早在1995年由Stoddard等人提出。在左心耳封堵蓬勃发展的当下，我们有必要追根溯源，对这一共识加以检验。2019年3月，Cresti等在Eurointervention杂志上发表了一项非瓣膜性房颤患者的大规模经食道超声（TEE）检查结果。该研究连续入选了1420名拟行电复律治疗的阵发性或持续性房颤患者， TEE共发现87例左房血栓（6.13%），除1例血栓仅见于左房腔，3例见于右心耳外，其余房颤患者的血栓均位于左心耳内，所占比例达到95.4%！20余年后，这一研究结果在当代人群中再次证实，左心耳是房颤引起缺血性卒中和其它系统性血栓事件的主要源头，也为左心耳封堵预防房颤脑卒中提供了重要的理论基础。
二、多模态影像技术指导，全方位个体化评价
从术前评估、术中指导到术后随访，影像学技术的应用贯穿了左心耳封堵术的整个过程。毋庸置疑，食道超声（TEE）仍在其中扮演着最为重要的角色。但鉴于左心耳的解剖形态复杂多变，患者的临床状态和耐受程度各异，其他影像技术（如CCTA、ICE和3D打印技术等）的辅助也不可或缺。
术前CCTA检查能提供优于TEE的空间分辨率，使术者能够精确掌握左心耳与其周围结构的解剖关系。然而，CCTA探测左心耳血栓的差异较大，敏感性为29–100%, 特异性为 72–98% ，阳性预测值为 7–31%，这些差异可能与左心耳内具有发达的梭状肌和造影剂不能完全充盈左心耳有关。因此，在左心耳封堵术前评估和术后随访中，只有在患者存在食道疾患插入食道超声探头有困难或者不能耐受TEE检查时才考虑用CCTA替代，如果左心耳封堵术前评估使用CCTA，那么术中应当使用TEE或ICE指导和监控左心耳封堵。
消融可以恢复窦率，改善症状，左心耳封堵可以预防脑卒中，减少抗凝药相关的出血风险，对于既有复律需求，又是卒中高危的房颤患者，是否可以考虑“消融+左心耳封堵”一站式联合手术？尽管从2012年开始陆续有不少小样本研究对“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的可行性进行了探讨，但仍有许多问题未能明确，比如一站式联合手术疗效是否“1+1>2”？安全性如何？一站式策略如何选择，先消融还是先封堵？ 2018年3月，荷兰医生Lisette Wintgens等在Europace杂志上发表了一项关于“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的前瞻性、多中心的注册研究，该研究共入选了2009-2015年间349位接受一站式联合手术的患者，平均随访时间35个月。结果显示，“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的总操作时间为154±61分钟，有较好的安全性和有效性。30天内操作相关并发症发生率低，心包积液发生率1.5%，小卒中发生率0.3%，腹股沟血肿4.4%，没有死亡；而且左心耳封堵术后即刻成功率100%，术后6周食道超声探测左心耳关闭率98.9%；经过35个月随访，有51%的患者出现房颤复发，9位患者记录到缺血性卒中，年发生率0.9%，比基于CHA2DS2-VASc评分预估的缺血性卒中风险（3.2%）减少了78%；11个病人发生了大出血，年出血发生率1.1%，比基于HAS-BLED评分预估的出血风险（3.74%）减少了71%。关于一站式联合手术先消融还是先封堵的问题，中国学者在2018年也给出了答案。该研究由宁波第一医院储慧明教授发起，共注册了82位进行封堵+消融一站式联合治疗的患者，其中先封堵后消融52位，先消融后封堵30位。结果显示，两组左心耳完全封堵率相当，两组均没有探测到>5mm的急、慢性封堵器周边漏，但先封堵后消融组术后45天食道超声探测封堵器周边小残余漏（<5mm）发生率更低(7.7% vs 26.7%, P=0.019)。
综上所述，左心耳封堵术后，采用何种方案抗凝？笔者认为，应结合患者的临床情况，包括卒中评分高低（CHA2DS2-VASc评分）、左心耳封堵过程（并发症和残余漏等）、肾功能和出血风险(HAS-BLED评分)高低等情况，充分权衡血栓和出血的风险，制定个体化的抗凝方案，并密切随访。
四、“封堵+消融”一站式联合手术助力房颤跨入综合管理新时代
此外，新型口服抗凝药（NOAC）在房颤抗凝治疗中扮演着愈发重要的角色，左心耳封堵与NOAC相比疗效如何，目前仍没有明确答案。最近一项包括19个RCT研究，87831位房颤患者的荟萃分析显示，左心耳封堵在预防死亡、卒中或系统性血栓事件上与NOAC相当。2015年启动的前瞻性、多中心、随机化的PRAGUE-17研究同样关注这一问题，研究拟纳入400位高危卒中风险的房颤患者，评价左心耳封堵是否非劣效于NOAC，其研究结果尚未发布，值得期待！
五、多种装置百花齐放，中国“智”造走向世界
Watchman封堵器（Boston Scientific, MA, A）是目前应用最广泛、研究最多，且唯一拥有两项RCT数据支持的左心耳封堵装置。其新一代的产品，Watchman FLX LAA目前正在进行临床试验。新的封堵器长度缩短了20%，能更好的适应浅心耳的情况，同时远端采取闭合设计，有助于提升操作的安全性。
三、装置相关血栓敲响警钟，术后抗栓策略是关键
装置相关血栓（device-related thrombus, DRT）是左心耳封堵术后较为常见的并发症之一，也是目前临床关注的热点问题。2018年4月，法国一项回顾性研究分析了8个心脏中心469位接受左心耳封堵手术患者的数据（其中，272位植入Watchman装置，197位植入Amplatzer装置），平均随访时间13±13个月，结果显示左心耳封堵术后DRT年发生率高达7.2%，缺血性卒中高达4%。左心耳封堵究竟是“治栓”还是“致栓”一时引起了广泛的争议。随后，Dukkipati等在Circulation杂志上汇总分析了FDA批准的4个前瞻性研究【PROTECT-AF (n=463); PREVAIL (n=269); CAP (n=566); CAP2 (n=578)】共1739位接受左心耳封堵患者DRT的发生率，结果显示共有65位患者探测到DRT，发生率为3.74%；该研究还显示，左心耳封堵术后DRT的产生与缺血性卒中和系统性血栓栓塞（SE）事件增加相关，我们有必要对此引起足够的警惕和重视。但同样值得注意的是，大部分DRT患者（73.8%）并没有发生卒中或SE，而大部分卒中或SE（86.6%）出现在无DRT的患者中。这提示DRT可能更多的是患者高缺血风险的一种表现，并非卒中血栓的直接来源。
在越来越多循证医学证据的支持下，左心耳封堵预防房颤脑卒中也获得了指南进一步的推荐。2019年美国ACC/AHA/HRS协会对其房颤管理指南进行了重大更新，左心耳封堵术上升为IIb推荐。加上2016年欧洲心脏病协会（ESC）房颤管理指南以及2015年中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会联合发布的《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015》，目前中、美、欧等全球主要国家均推荐将左心耳封堵用于高卒中风险、不能耐受长期抗凝治疗的非瓣膜性患者卒中的预防，说明左心耳封堵已获得了国内和国际上的广泛认可。
“PROTECT AF”和 “PREVAIL”两项RCT研究随访1-2年早期结果为左心耳封堵提供了关键的循证医学证据，但仍有人对左心耳封堵的长期疗效仍然质疑。2017年底，美国JACC杂志在线发表了“PROTECT AF”和“PREVAIL” 两个RCT研究长达5年随访数据。结果显示，左心耳封堵组在卒中/系统性血栓/心血管死亡的复合终点事件发生率上不劣于甚至优于华法林组，在降低心血管死亡/不明原因死亡、致残/致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件上明显优于华法林。这一结果为左心耳封堵预防房颤脑卒中的长期疗效进一步提供了有说服力的证据。
Amplatzer/Amulet（Abbott, MN, USA）是一类自膨式、外盖式左心耳封堵器，其设计理念和释放过程与Watchman等内塞式封堵器差别较大。目前正在进行的Amulet IDE研究是一项全球化、前瞻性的RCT研究，拟入选全球150个中心，1878名患者，按1：1随机入选试验组（Amulet装置）和对照组（Watchman装置），对比两种装置在抗凝高出血风险人群中的安全性和疗效。研究计划随访5年，研究结果预计将于2020-2021年发布。
LAmbre左心耳封堵器（LifeTech Scientific Co. Ltd.）由我国深圳先健科技“智造”，同样采用外盖式设计。该装置性能优越，不仅在国内能同进口封堵器同台竞技，而且还走出国门，在欧洲和一带一路沿线国家上市和临床应用。2018年8月中国知名专家——何奔教授应邀远赴一带一路沿线国家——乌克兰进行左心耳封堵手术带教，何奔教授用先健科技LAmbre?左心耳封堵器系统完成了乌克兰历史上首例左心耳封堵手术，不仅带去了中国在心血管介入领域的前沿技术和创新，也带去了中国的友谊。除此以外，全球范围内也有多个研究单位和机构使用中国先健科技产品LAmbre?左心耳封堵器系统进行临床研究，仅2018年就有多篇文章在国际期刊发表，研究结果一致显示，LAmbre?左心耳封堵器系统性能卓越，左心耳封堵成功率高、安全性好。LAmbre与Watchman装置的头对头、RCT研究也即将开展，我们期待LAmbre在世界舞台上再放光芒。
左心耳封堵术的研究进展（完整版）
左心耳封堵技术自2001年开始临床应用以来，在全球范围内取得了快速发展，目前已有包括Watchman/ Watchman FLX（美国）、LAmbre（中国）、AMPLATZERTM cardiac plug (ACP)/ Amulet（美国）、Occlutech（瑞典）等多种左心耳封堵器用于临床。随着PROTECT AF和PREVAIL两个RCT研究和多个注册研究中长期随访结果的发布，左心耳封堵作为抗凝治疗的有效替代，已被中国、欧洲和最新的美国房颤管理指南推荐用于脑卒中的预防。笔者针对左心耳封堵领域的最新研究进展进行述评。
此外，还有Wavecrest、Ultraseal等多个左心耳封堵装置正在进行临床研究或推广，我们欣喜的看到左心耳封堵技术的蓬勃发展，但同时也应对它所面临的问题保持警醒，不断求实创新、开拓进取，造福更多的房颤患者。
心腔内超声心动图（ICE）可替代TEE在局麻下指导房间隔穿刺和左心耳封堵。最近的一项荟萃分析纳入了5个研究共1157名行左心耳封堵术的患者（其中使用ICE指导手术者391名，TEE指导766名），植入器械包括Watchman和（或）Amplatzer/Amulet，结果显示两组患者在手术成功率、造影时间、手术时间及并发症等方面均没有显著差异，体现了ICE指导左心耳封堵术的可行性。但考虑到ICE费用高昂，学习曲线较长，目前仅推荐作为TEE的替代，可在不能耐受TEE检查或全麻下手术的患者中使用。